[發明專利]以PD-L1通路為靶點的PET分子探針及其應用

在審

• 申請號: 202210437226.2
• 申請日: 2022-04-24
• 公開（公告）號: CN114805499A
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發明（設計）人: 周明;向仕君;杜洋;饒婉倩;陳蓓;譚玥
• 申請（專利權）人: 中南大學湘雅醫院
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;C07K1/107;A61K51/08;A61K51/04;A61K103/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 溫可睿

本發明涉及影像分子探針技術領域，尤其涉及以PD?L1通路為靶點的PET分子探針及其應用。本發明的PET分子探針能夠很好的對多種腫瘤微環境中的PD?L1通路表達水平進行活體顯像。動物實驗中，使用該探針在30分鐘時即可清晰觀察到小鼠的腫瘤位置，說明該探針能快速在腫瘤部位聚集，在持續較長的時間內可觀察到腫瘤細胞的聚集情況，說明探針的靶向性好對比度高。不僅可以用于多種腫瘤微環境中的PD?L1通路表達檢測，還能協助免疫抑制劑進行免疫治療時的療效評價，為治療提供實時參考。本發明應用于成像劑后可用于非入侵的無創檢測，能活體全身實時顯像、標記簡單、對比度高、特異性高、靈敏度高、具有較好的臨床轉化前景。

技術領域

本發明涉及影像分子探針技術領域，尤其涉及以PD-L1通路為靶點的PET分子探針及其應用。

背景技術

程序性死亡受體1(programmed death 1；PD-1)是一種淋巴細胞上的跨膜受體，PD-1主要在激活的T細胞和B細胞上表達。PD-1及其配體(Programmed Death-Ligand 1；PD-L1)是腫瘤細胞逃避機體的免疫監視的重要機制。許多腫瘤細胞膜上高表達PD-L1分子，當其與T細胞等免疫細胞上的PD-1結合后，腫瘤細胞發出抑制信號，進而T細胞不能有效識別和殺傷腫瘤細胞，發生腫瘤免疫逃逸。阻斷PD-1與其配體PD-L1之間的相互作用已成為治療癌癥的一種有前途的免疫療法。

目前市場上針對PD-1/PD-L1通路的藥物包括單克隆抗體以及小分子抑制劑。在已報道的肽和擬肽中，AUNP-12是活性最強的多肽之一。研究表明，在臨床前模型中，AUNP-12抑制小鼠B16黑色素瘤和小鼠4T1乳腺癌腫瘤細胞增殖。基于免疫檢查點(ImmuneCheckpoints)的免疫治療已經成為腫瘤治療的重要手段目前，針對PD-1或PD-L1和其他免疫檢查點(如抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associatedprotein 4，CTLA-4)的抗體治療正在進行臨床研究。

活體顯示腫瘤微環境中的PD-L1的表達水平可為以PD-L1為靶點的抑制藥物的患者選擇提供重要參考，同時可以實時檢測體內PD-L1的表達情況，以便于臨床可及時調整治療方案。因此提供一種能夠對多種腫瘤微環境中的PD-L1表達水平進行高效、準確活體顯像的分子探針具有重要臨床應用價值。鑒于目前基于PD1/PD-L1通路的免疫治療對于臨床上多種腫瘤的響應不高，研究發現患者PD1/PD-L1表達水平不一致或者在免疫治療過程中PD1/PD-L1表達出現波動所致，因此通過PET顯像的方式提前對患者的PD1/PD-L1表達進行實時，無創的精確顯像是目前研究的熱點。但是目前對PD1/PD-L1的通路進行顯像主要是是以單抗類PET分子探針為主，這類PET分子探針雖然具備一定的顯像能力，但是抗體來源成本高，而且核素⁶⁴Cu、⁸⁹Zr不僅非常難以獲得，且極其昂貴，無論是科研單位還是患者都難以承受。PD1/PD-L1多肽類的PET分子探針因為分子小，成本低且標記方便是目前研究的重點方向，目前僅有⁶⁸Ga-WL12用于臨床，但是顯像效果難以滿足臨床需求，存在靶向性低，對比度差的缺點，因為無法在持續較長的時間內觀察到腫瘤細胞的聚集情況，所以無法為治療選擇提供實時參考；無法活體全身實時顯像，亦無法協助免疫抑制劑進行免疫治療時的療效評價，并且可檢測的腫瘤種類少，標記困難，針對腫瘤的顯像效果差。

發明內容

有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供以PD-L1通路為靶點的PET分子探針及其應用。以PDL-1通路為靶點的能夠對多種腫瘤微環境中的PDL-1通路的活化程度進行高效、準確的活體顯像。

本發明提供了式I所示化合物，

其中，R為螯合基團，所述螯合基團選自NOTA、DOTA或DTPA。

本發明還提供了以PD-L1通路為靶點的PET分子探針，包括式I化合物和放射性同位素；