[發明專利]一種高純度左旋煙堿醫藥中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202210434535.4
• 申請日: 2022-04-24
• 公開（公告）號: CN114671852A
• 公開（公告）日: 2022-06-28
• 發明（設計）人: 徐海斌;錢海書;馬志煒;向仲勛;應燕慶;馬明亮
• 申請（專利權）人: 仙居兩山生物科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 北京圣州專利代理事務所(普通合伙) 11818
• 代理人: 黃青青

1.一種高純度左旋煙堿醫藥中間體的制備方法，其特征在于，步驟如下：

S1、取煙酸乙酯和N-乙烯吡咯烷酮在堿試劑和催化劑作用下進行縮合反應，加熱升溫后，再進行保溫，反應完全后，反應液降溫備用，再向反應液中加入濃酸，酸化生成麥斯明；

S2、取麥斯明水溶液在裝有還原劑的反應器中與甲基化試劑反應，精餾蒸出高純度左旋煙堿。

2.根據權利要求1所述的一種高純度左旋煙堿醫藥中間體的制備方法，其特征在于，步驟如下：

S1、麥斯明的合成

于縮合反應釜中抽入干燥二甲苯，與氮氣置換后，加入金屬鈉、叔丁醇，升溫后保溫，再降溫后備用；

于反應釜中抽入二甲苯、煙酸乙酯、N-乙烯吡咯烷酮，保溫后攪拌溶清，打入高位中；控制在45-55℃將高位反應液滴入縮合反應釜中，滴加完成后升溫至70-80℃保溫，TCL檢測煙酸乙酯反應完全后降溫至20℃以下備用；

于酸解釜中打入濃鹽酸、水，攪拌降溫至10℃以下，將縮合反應釜中反應液緩緩轉入酸解釜中，轉完后攪拌分層，下層水層轉入回流釜中，緩緩升溫蒸出低沸點溶劑，至100-105℃開始回流，回流反應至反應完全；

降溫后滴入40％NaOH調堿至pH12-13，加入二氯甲烷，提取三次；合并二氯甲烷至脫溶釜，常壓蒸至80℃回收二氯甲烷，脫溶釜底液轉入麥斯明蒸餾釜減壓蒸出麥斯明；

S2、左旋煙堿的制備

于還原反應釜中加入20％亞胺還原酶、20％葡萄糖脫氫酶、葡萄糖、1％NADP、純水攪拌，控制在25-30℃，pH 6.8-7.2，滴加50％麥斯明水溶液，控制滴加速度，每小時監控一次麥斯明，控制麥斯明的量在0.1％以下反應；

滴加完畢反應完全后，加入37％甲醛水溶液，攪拌備用；

向甲基化釜中加入20％甲酸，升溫后緩緩打入還原釜中的反應液，控制在溫度80-90℃，打完后，繼續攪拌3h，GC跟蹤反應完全；

加入活性碳后降溫至20℃，板框壓濾，濾液二氯甲烷提取三次，合并二氯甲烷至脫溶釜，常壓蒸至80℃回收二氯甲烷，脫溶釜底液轉入煙堿精餾餾釜減壓蒸出煙堿。

3.根據權利要求1所述的一種高純度左旋煙堿醫藥中間體的制備方法，其特征在于，步驟如下：

S1、麥斯明的合成

5000L的縮合反應釜中抽入干燥二甲苯1500L，N₂置換后，加入56kg金屬鈉、14kg叔丁醇，升溫至84℃保溫2h，降溫至45℃備用；在3000L配制反應釜中抽入1000L二甲苯、302kg煙酸乙酯、245kg N-乙烯吡咯烷酮，保溫在30℃攪拌溶清，打入高位中；

控制在45-55℃將高位反應液滴入縮合反應釜中，滴加完成后升溫至70-80℃保溫3-5h，TCL檢測煙酸乙酯反應完全，降溫至20℃以下備用；

5000L酸解釜中打入鹽酸1000kg濃鹽酸、500kg水，攪拌降溫至10℃以下，將縮合反應釜中反應液緩緩轉入酸解釜中，轉完后攪拌1h分層，下層水層轉入5000L回流釜中，緩緩升溫蒸出低沸點溶劑，至100-105℃開始回流，回流反應8h至反應完全；

降溫至20℃，滴入40％NaOH調堿至pH 12-13，加入二氯甲烷1000L，提取三次后合并二氯甲烷至5000L脫溶釜，常壓蒸至80℃回收二氯甲烷，脫溶釜底液轉入500L麥斯明蒸餾釜減壓蒸出麥斯明；

S2、左旋煙堿的制備

向5000L還原反應釜中加入400kg 20％亞胺還原酶、300kg 20％葡萄糖脫氫酶、500kg葡萄糖、100kg 1％NADP、1000kg純水攪拌，控制在25-30℃，pH6.8-7.2，滴加500kg 50％麥斯明水溶液，控制滴加速度，每小時監控一次麥斯明，控制麥斯明的量在0.1％以下反應；滴加完畢反應完全后，加入300kg 37％甲醛水溶液，攪拌備用；

向5000L甲基化釜中加入1000kg 20％甲酸，升溫至90℃，緩緩打入還原釜中的反應液，控制在溫度80-90℃，打完后，繼續攪拌3h，GC跟蹤反應完全；

加入100kg活性碳，降溫至20℃，板框壓濾，濾液通過二氯甲烷1000L提取3次，合并二氯甲烷至5000L脫溶釜，常壓蒸至80℃回收二氯甲烷，脫溶釜底液轉入500L煙堿精餾餾釜減壓蒸出煙堿。