[發(fā)明專利]一種PLK1抑制劑在制備用于緩解腎臟纖維化藥物中的用途

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210430952.1
• 申請(qǐng)日: 2022-04-22
• 公開（公告）號(hào): CN114869890A
• 公開（公告）日: 2022-08-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張玥;杜陽;郭燕;陳爽;錢云;賈占軍;張愛華;黃松明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京市兒童醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K31/519
• 分類號(hào): A61K31/519;A61P13/12
• 代理公司: 北京卓嵐智財(cái)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11624
• 代理人: 蔣真

本發(fā)明提出了一種PLK1抑制劑在制備用于緩解腎臟纖維化藥物中的用途。實(shí)現(xiàn)了PLK1抑制劑對(duì)腎間質(zhì)纖維化的保護(hù)作用。所述PLK1抑制劑通過抑制自噬流抑制腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的活化，抑制腎小管上皮細(xì)胞的partial?EMT，從而減少胞外基質(zhì)的沉積，進(jìn)而緩解腎臟纖維化。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及PLK1抑制劑的新用途，具體地涉及一種PLK1抑制劑在制備用于緩解腎臟纖維化藥物中的用途。

背景技術(shù)

近年來，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人類生活方式的改變，慢性腎臟病(CKD)發(fā)病率逐年上升，成為不容忽視的世界性的公共健康問題。在我國，約有1.25億人患有CKD，已成為影響我國國民健康的主要疾病。CKD具有患病率高、治療費(fèi)用昂貴、死亡率高等特點(diǎn)，CKD一旦進(jìn)入終末期腎病(ESRD)，則必須依賴腎臟替代治療，如血液透析、腹膜透析或腎移植來維持生命。

腎臟纖維化是多種CKD發(fā)展至ESRD的共同病理途徑，慢性腎臟病的病理過程主要可以歸結(jié)為以腎臟小管損傷啟動(dòng)成纖維細(xì)胞參與的修復(fù)過程為起始，小管修復(fù)的不充分及成纖維細(xì)胞的過度活化導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)被細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)替代，從而導(dǎo)致整個(gè)腎臟的萎縮，腎功能的喪失。成纖維細(xì)胞的過度活化和小管細(xì)胞部分上皮-間質(zhì)表型轉(zhuǎn)化(partial-Epithelial-Mesenchymal Transition，partial-EMT)是腎功能惡化的重要因素，也是減緩疾病進(jìn)展的重要靶標(biāo)。目前，對(duì)慢性腎病的防治尚缺乏有效的藥物，也未見通過細(xì)胞周期蛋白干預(yù)腎臟成纖維細(xì)胞活化治療腎臟纖維化的藥物。

Polo-like kinase-1(PLK1)屬于Polo樣激酶家族，是一類廣泛存在于真核細(xì)胞中的絲氨酸/蘇氨酸激酶，該家族都在N端有一個(gè)高度保守的具有催化活性的激酶域，和C端一到兩個(gè)無催化功能的Polo-box domain調(diào)節(jié)域。目前在哺乳動(dòng)物發(fā)現(xiàn)的PLK家族成員有5個(gè)，PLK-1(also known as STPK13)，PLK-2(also known as SNK)，PLK-3(also known as CNK，F(xiàn)NK and PRK)，PLK-4(also known as SAK and STK18)and PLK-5，其中PLK1的研究最為深入。PLK1在細(xì)胞周期各個(gè)階段表達(dá)不同。在G2期，PLK1在CDK1作用下表達(dá)開始上調(diào)，在有絲分裂期達(dá)到高峰。激活的PLK1參與G2/M期的進(jìn)展、有絲分裂啟動(dòng)、退出及胞質(zhì)分裂。目前，PLK1的應(yīng)用主要集中在腫瘤發(fā)生發(fā)展的治療上。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道抑制PLK1還存在獨(dú)立于細(xì)胞周期作用之外的作用，可以減弱血管平滑肌彈力。我們的研究表明在腎間質(zhì)纖維化模型中，PLK1表達(dá)量升高，體內(nèi)給予PLK1抑制劑BI6727，小鼠的腎臟纖維化程度明顯緩解。這些都支持PLK1是腎間質(zhì)纖維化的潛在治療靶點(diǎn)。

BI6727是PLK1抑制劑，已作為腫瘤治療藥物已進(jìn)入三期臨床試驗(yàn),有很好的應(yīng)用前景。本研究從體內(nèi)、外證明低劑量BI6727通過阻斷自噬流抑制成纖維細(xì)胞的活化，并抑制腎小管上皮細(xì)胞的partial-EMT,減少胞外基質(zhì)的沉積，是一種潛在的腎間質(zhì)纖維化相關(guān)病癥的治療藥物。目前尚無BI6727用于腎間質(zhì)纖維化相關(guān)病癥治療的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種PLK1抑制劑在制備用于緩解腎臟纖維化藥物中的用途。實(shí)現(xiàn)了PLK1抑制劑對(duì)腎間質(zhì)纖維化的保護(hù)作用。

一種PLK1抑制劑在制備用于緩解腎臟纖維化藥物中的用途。

所述PLK1抑制劑通過抑制自噬流抑制腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的活化和腎小管上皮細(xì)胞的partial-EMT，從而減少胞外基質(zhì)的沉積，進(jìn)而緩解腎臟纖維化。

所述的PLK1抑制劑為BI6727。

所述的腎纖維化相關(guān)病癥為慢性腎臟病、腎間質(zhì)纖維化中的任意一種。

所述的腎間質(zhì)纖維化為單側(cè)輸尿管結(jié)扎(UUO)造成的腎間質(zhì)纖維化，其中，在單側(cè)輸尿管結(jié)扎造成的腎間質(zhì)纖維化小鼠腎組織中檢測(cè)到PLK1蛋白水平顯著高表達(dá)。