[發明專利]一種穩定的帕立骨化醇及其制備方法

在審

• 申請號: 202210429128.4
• 申請日: 2022-04-22
• 公開（公告）號: CN114805157A
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發明（設計）人: 陳陽生;孫桂玉;臧云龍;劉曉霞;王明剛;劉振玉;杜昌余;王清亭;牛建興;劉鵬新
• 申請（專利權）人: 正大制藥（青島）有限公司
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00;C07C45/68;C07C49/743;C07C29/36;C07C31/20;C07C45/30;C07C49/523;C07C29/48;C07C35/32;C07F7/18;C07F9/53
• 代理公司: 北京睿博行遠知識產權代理有限公司 11297
• 代理人: 申超平

本發明涉及帕立骨化醇合成技術領域，且公開了首先以1L?表位?2?肌糖為起始原料合成結構式為化合物P1?4的單環瞵氧化物；然后分別合成化合物P2?2、化合物P3?2；之后通過化合物P2?2與化合物P3?2發生偶合反應合成雙環酮的化合物P4?1，為化合物P4?1上保護基TMS，得到化合物P4?2；使化合物P4?2與化合物P1?4再次發生發生偶合反應合成化合物P5?1，將化合物P5?1進行冷凍干燥處理，制備得到穩定的帕立骨化醇，該合成方法路線短，操作簡便。

技術領域

本發明涉及帕立骨化醇合成技術領域，具體為一種穩定的帕立骨化醇及其制備方法。

背景技術

目前合成帕立骨化醇的方法主要分為結構修飾法和匯聚合成法。結構修飾法以DeLuca和AsakoToyoda小組為代表的化學生物法和以ThomasBader和ChzeSiongNg小組為代表的全化學合成法。化學生物合成法主要是以25-羥基維生素D2為起始原料，經過一系列的保護和脫保護等步驟，最后通過生物轉化法獲得，但在合成過程中用到了劇毒和昂貴的雙羥基化試劑四氧化鋨，其對人體和環境有著嚴重的威脅，且最后一步生物轉化法的收率也較低。全化學合成法主要是通過氧化法斷裂C-22雙鍵后，通過成烯反應帶入帶有羥基的側鏈，其中的關鍵步驟在工業上較難實現，臭氧化具有爆炸危險，witting反應需要嚴格的無水條件和有重金屬參與的Julia-Lythgoe成烯反應。而相比較而言，匯聚合成法是有兩個單獨的A環和C/D環成子，可以多位點修飾活性維生素D類似物。

帕立骨化醇為白色粉末，在水中不溶，在多數極性溶劑中可溶，如：乙醚，甲醇，乙醇等，其具有引濕性，化學性質非常不穩定，并且對pH、氧氣較為敏感。

發明內容

（一）解決的技術問題

針對現有技術的不足，本發明提供一種穩定的帕立骨化醇及其制備方法。

（二）技術方案

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種穩定的帕立骨化醇的制備方法，包括以下步驟：

步驟S1，以1L-表位-2-肌糖為起始原料先依次合成化合物P1-1、化合物P1-2、化合物P1-3，再合成結構式為化合物P1-4的單環瞵氧化物；

步驟S2，以VitaminD2為原料先合成化合物P2-1、再合成化合物P2-2；以(-)-甲基-D-BATA-羥基異丁酸酯為起始原料先合成化合物P3-1、再合成化合物P3-2；

步驟S3，通過化合物P2-2與化合物P3-2發生偶合反應合成雙環酮的化合物P4-1，為化合物P4-1上保護基TMS，得到化合物P4-2；

步驟S4，通過化合物P4-2與化合物P1-4再次發生發生偶合反應合成化合物P5-1；

步驟S5，將化合物P5-1進行冷凍干燥處理，制備得到穩定的帕立骨化醇。

優選的，所述步驟S1，化合物P1-3的合成：在裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝管的三口燒瓶中，依次加入1-5份的丙二酸、吡啶、1-5份的化合物P1-2、哌啶，攪拌，升溫至60-90℃，反應5-8h，干燥得到化合物P1-3。

優選的，所述步驟S2，化合物P3-2包括：2-15份的化合物P3-1、5-20份的二苯基次膦酰氯。

優選的，所述步驟S5，冷凍干燥處理的條件為：預凍溫度范圍為：-10～-40℃；抽真空的參數為：70～100Pa、-30～-10℃；干燥條件為：0～30℃、80～100Pa。

根據上述方法制備的穩定的帕立骨化醇。

（三）有益的技術效果

與現有技術相比，本發明具備以下有益的技術效果：

本發明：首先以1L-表位-2-肌糖為起始原料合成結構式為化合物P1-4的單環瞵氧化物；

然后分別合成化合物P2-2、化合物P3-2；