[發(fā)明專利]一種JAK抑制劑的微乳泡沫劑及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210423007.9
• 申請(qǐng)日: 2022-04-21
• 公開（公告）號(hào): CN114870016B
• 公開（公告）日: 2023-05-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 華麗;謝軍;姜春陽;李惠;舒海英;黃利明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海博悅生物科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61K31/519;A61K9/08;A61K9/10;A61K9/107;A61K9/12;A61K47/14;A61K47/10;A61K47/34;A61K47/18;A61K47/02;A61K47/04;A61P17/14;A61P17/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種治療斑禿、特應(yīng)性皮炎、白癜風(fēng)的微乳泡沫劑的組合物及其制備方法，本發(fā)明提供的外用制劑活性成分為JAK抑制劑及其藥學(xué)上可接受的鹽，該制劑適用于局部用藥，該微乳泡沫劑為無助推劑、容易生產(chǎn)和易于涂抹。具有潤(rùn)膚、保濕的功能，對(duì)皮膚無刺激，無瘙癢、灼燒感和刺痛感等副作用，停藥后無相關(guān)皮膚病癥狀。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種JAK抑制劑的微乳泡沫劑、制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

JAK抑制劑可選擇性抑制JAK激酶，阻斷JAK/STAT信號(hào)通路，臨床上JAK抑制劑主要用于篩選血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病等治療藥物。Janus激酶(JAK)是一個(gè)細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，可通過JAK-STAT通路轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)。由于I型和II型細(xì)胞因子受體家族的成員不具有催化激酶活性，它們依賴JAK酪氨酸激酶家族來磷酸化和激活參與其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的下游蛋白。受體以配對(duì)多肽的形式存在，因此表現(xiàn)出兩個(gè)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域。JAK與每個(gè)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中的富含脯氨酸的區(qū)域相關(guān)聯(lián)，該區(qū)域與細(xì)胞膜相鄰，稱為box1/box2區(qū)域。在受體與其各自的細(xì)胞因子/配體結(jié)合后，它會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，使兩個(gè)JAK足夠接近以相互磷酸化。JAK自身磷酸化誘導(dǎo)其自身的構(gòu)象變化，使其能夠通過進(jìn)一步磷酸化和激活稱為STAT的轉(zhuǎn)錄因子來轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。激活的STAT在轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核之前與受體分離并形成二聚體，在那里它們調(diào)節(jié)選定基因的轉(zhuǎn)錄。JAK抑制劑包括阿布昔替尼、烏帕替尼、蘆可替尼、巴瑞替尼、托法替布、SHR0302、鹽酸杰克替尼等。

蘆可替尼是一種小分子，是一種口服可用的Janus激酶亞型1和2(JAK1和JAK2)特異性抑制劑，于2011年在美國(guó)獲批用于治療中高危骨髓纖維化。隨后，適應(yīng)癥擴(kuò)大到包括對(duì)常規(guī)治療耐藥或不耐受的真性紅細(xì)胞增多癥以及對(duì)皮質(zhì)類固醇耐藥的急性移植物抗宿主病。

阿布昔替尼是一種每日一次的口服JAK1抑制劑，也是輝瑞JAK抑制劑全球管線中的成員之一，通過調(diào)節(jié)包括白細(xì)胞介素IL-4,、IL-13,、IL-31、IL-22和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)等多種與特應(yīng)性皮炎相關(guān)細(xì)胞因子發(fā)揮作用。抑制JAK1被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)參與特應(yīng)性皮炎病理生理學(xué)的多種細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素IL-4、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)2021年9月，該藥獲得英國(guó)藥品和保健品監(jiān)管局(MHRA)批準(zhǔn)，用于治療成人和12歲及以上青少年的中度至重度特應(yīng)性皮炎(AD)。這是阿布昔替尼在全球首次獲得藥監(jiān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。隨后，阿布昔替尼片陸續(xù)在日本、韓國(guó)、歐盟和美國(guó)獲批上市。除此之外，輝瑞還對(duì)該藥品開展針對(duì)銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和關(guān)節(jié)炎等多項(xiàng)適應(yīng)癥的研究。目前只有片劑劑型。

2021年9月21日FDA批準(zhǔn)INCYTE?CORP的商品名為OPZELURA的蘆可替尼乳膏上市，被批準(zhǔn)用于對(duì)12歲及以上的非免疫功能低下患者的輕度至中度AD的短期和非連續(xù)慢性治療。AD是一種慢性皮膚病，在美國(guó)影響超過2100萬12歲及以上的人，其特征是炎癥和瘙癢,體征和癥狀包括刺激和發(fā)癢的皮膚，這會(huì)導(dǎo)致可能滲出和結(jié)痂的紅色病變,患者也更容易受到細(xì)菌、病毒和真菌感染。蘆可替尼乳膏還可以用于特應(yīng)性皮炎、白癜風(fēng)等疾病的治療。

相比較乳膏皮膚滯留量少，同時(shí)會(huì)帶給患者油膩感的缺點(diǎn)，微乳泡沫劑具有良好的穩(wěn)定性、鋪展性、易于涂抹，特別是針對(duì)有毛發(fā)的皮膚，更易于使用且不黏附在毛發(fā)上，且具有比軟乳膏劑更大的皮膚滲透和皮膚滯留量，在使用后可為患者提供不油膩的感覺，并且不會(huì)弄臟衣服，臨床使用簡(jiǎn)潔方便。所以有必要開發(fā)一種新型的JAK抑制劑微乳泡沫劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服上述JAK抑制劑乳膏存在的不足，提供一種JAK抑制劑的微乳泡沫劑、制備方法及其應(yīng)用。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明涉及一種JAK抑制劑的微乳泡沫劑，其特征在于所述微乳泡沫劑由治療有效量的JAK抑制劑的和輔料組成，所述輔料包括水包油表面活性劑(發(fā)泡型)、輔助表面活性劑、油相、保濕劑或溶劑、潤(rùn)膚劑、螯合劑和防腐劑。