[發明專利]一種抗膽堿能藥物噻格溴銨的制備工藝

在審

• 申請號: 202210417844.0
• 申請日: 2022-04-20
• 公開（公告）號: CN114890997A
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發明（設計）人: 牛犇;杭夏清;孫恒之;滕昱伯
• 申請（專利權）人: 江蘇聯環藥業股份有限公司;江蘇聯環藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D409/14
• 分類號: C07D409/14
• 代理公司: 南京禾易知識產權代理有限公司 32320
• 代理人: 謝一龍

本發明提出了一種抗膽堿能藥物噻格溴銨的制備工藝，包括如下步驟：S1、酯交換反應：以R?1?甲基?3?羥基吡咯烷和2,2?二噻吩基乙醇酸甲酯作為起始物料于堿性條件下生成中間體；S2、溴甲基化反應：S1中所得中間體通過與溴甲烷反應生成噻格溴銨粗品；S3、精制：S2中所得噻格溴銨粗品經脫色和重結晶后得噻格溴銨成品。本發明通過在酯交換反應中使用安全、更易除去的固體堿類取代以往報道中使用的鈉和氫化鈉等強堿，使用醚類對中間體產品粗品進行重結晶純化，簡化了操作步驟，收率更高；對噻格溴銨粗品進行活性炭脫色和重結晶，可以獲得性狀更佳，純度更高的噻格溴銨成品。

技術領域

本發明涉及制藥領域，尤其涉及一種抗膽堿能藥物噻格溴銨的制備工藝。

背景技術

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一類常見和多發的進行性呼吸系統疾病，包括慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、囊性纖維化等，其患病率和致死率均居高不下，是全球第三大死因(《全球衛生評估》，WHO，2020)。COPD以持續氣道炎癥為特征，存在炎癥和炎癥介質的級聯反應，患者常因肺部病變或肺內氣道狹窄，導致呼氣和吸氣時氣流受限，出現呼吸困難癥狀。COPD的藥物治療包括使用糖皮質激素和抗白三烯類等抗炎類藥物以及使用抗膽堿能藥物和腎上腺β₂受體激動劑等擴張支氣管藥物為主，必要時需采用藥物雙聯或三聯療法治療(Global Initiative for ChronicObstructive Lung Disease,GOLD2022report)。

抗膽堿能藥物是近年來研發進展較快的COPD治療藥物。毒蕈堿型乙酰膽堿受體(Muscarinic Acetylcholine Receptor，mAChR)是廣泛分布于中樞神經和外周副交感神經的重要神經遞質感受器，可以分為M₁-M₅五種受體亞型。其中分布于支氣管平滑肌的M₃亞型是COPD治療藥物的主要作用靶點，M₃型是介導支氣管和氣管平滑肌收縮的主要乙酰膽堿受體亞型，參與黏液分泌和血管平滑肌細胞血管擴張。抗膽堿能藥物通過阻斷平滑肌上的M₃型受體，舒張氣道平滑肌、抑制黏液分泌，從而實現全面控制癥狀。M₁受體主要分布于連接呼吸道的副交感神經節，抑制M₁型受體可通過切斷中樞神經傳導同樣實現舒張支氣管平滑肌的作用。M₂型受體在膽堿能神經末梢中節前定位的受體充當自身感受器，介導反饋抑制乙酰膽堿從神經釋放，拮抗。理想的COPD抗膽堿能藥物應拮抗M₁型和M₃型受體，對M₂型受體的親和力較小。

目前，用于COPD治療的抗膽堿能藥物包括異丙托溴銨(Boehringer Ingelheim，1986by FDA)、噻托溴銨(Boehringer Ingelheim，2004byFDA)、氧托溴銨(BoehringerIngelheim)、格隆溴銨(Novartis，2012by EMA)、阿地溴銨(Almirall ProdesfarmaForestLaboratories Inc，2012by FDA)等，其中異丙托溴銨和氧托溴銨屬于短效膽堿能受體抑制劑(Short-acting muscarinic antagonists，SAMAs)，噻托溴銨、格隆溴銨、阿地溴銨屬于長效膽堿能受體抑制劑(Long-acting muscarinic antagonists,LAMAs)。

異丙托溴銨吸入制劑是最早上市SAMAs。異丙托溴銨可以與M₁型、M₂型和M₃型膽堿受體結合，但解離分解迅速，常用劑量為每日吸入3-4次，每次20-40μg，半衰期為1.6-3.6h。目前SAMAs在臨床的地位逐漸被LAMAs所取代。