[發明專利]HAP1在篩選神經病理性疼痛治療藥物中的應用

在審

• 申請號: 202210413923.4
• 申請日: 2022-04-20
• 公開（公告）號: CN114712511A
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發明（設計）人: 潘靜瑩;楊日云;包璟崟;吳泳江
• 申請（專利權）人: 南通大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;C07K14/47;A61P25/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 黃欣

本發明公開了HAP1在篩選神經病理性疼痛治療藥物中的應用，屬于生物醫藥技術領域。本發明選用野生型老鼠作為對照組、HAP1雜合子小鼠作為低表達實驗組，依次構建神經病理急性疼痛和慢性疼痛模型，分別檢測了兩組小鼠的術后疼痛反應。結果發現，降低HAP1的表達水平，可以顯著緩解病理性疼痛反應。這一發現可以為日后的疼痛研究提供新的分子靶點，也可以為臨床疼痛治療提供新的理論支持。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及HAP1在篩選神經病理性疼痛治療藥物中的應用。

背景技術

神經病理性疼痛（Neuropathic Pain, NP）是一種持久的且傷害性大的慢性疼痛，國際疼痛研究協會定義為：由神經系統損傷或疾病所引起的疼痛，特點是無法解釋的廣泛性疼痛、感覺障礙、伴隨灼燒感、痛覺過敏或者在缺乏傷害性刺激情況下出現了疼痛，即為痛覺過敏、超敏和自發性疼痛，是公認的治療難度大的慢性疼痛之一。流行病學統計發現約6.9%-10%的慢性疼痛患者具有神經病理性疼痛癥狀。由于 NP 強烈且持久，常常可抵抗所有可用的鎮痛措施，對患者而言不僅是身體的摧殘，更是心理的折磨，極大降低了患者的生活質量。同時 NP 病因復雜，有關其具體的發生發展機制尚不十分清楚。因此，深入研究NP的分子機制對于尋找新的鎮痛靶點十分重要。

背根神經節（Dorsal root ganglion，DRG）主要負責傳送傷害性刺激信息，而脊髓背角（Spinal dorsal horn, SDH）是接收和處理疼痛信息的初級門戶。傷害性刺激信息在此經過初步整合后，一方面作用于前角運動細胞，引起局部的防御性反射，另一方面則繼續向上傳遞至大腦中樞。脊髓通過“閘門控制”機制在局部參與傷害性信息傳入的調節，是疼痛信號處理的初級調節中樞。亨廷頓蛋白相關蛋白1（Huntingtin associated protein 1，HAP1），是一種著名的神經蛋白，廣泛表達在中樞和周圍神經系統中，也在脊髓和背根神經節中表達較高。HAP1具有十分重要的作用，如幫助細胞內的囊泡轉運，例如腦源性神經營養因子、14-3-3蛋白、鳥嘌呤核苷酸交換因子等；調節膜受體蛋白的循環和表達，包括γ-氨基丁酸A型受體、雄激素受體、L型鈣通道、酪氨酸受體激酶A。免疫染色結果顯示，70-80%的HAP1陽性神經元與傷害性或機械感受標記物共定位，如CGRP、SP、NOS、TRPV1等，表明HAP1可能對疼痛具有潛在的調節作用。

因此，本發明的主要目的是研究不同HAP1表達水平，是否可以影響神經病理性急性、慢性疼痛行為學的改變，從而進一步為深入研究疼痛相關機制提供理論基礎。

發明內容

本發明的目的是提供HAP1在篩選神經病理性疼痛治療藥物中的應用。

在本發明中，選用野生型老鼠作為對照組、HAP1雜合子小鼠作為低表達實驗組，依次構建神經病理急性疼痛和慢性疼痛模型，分別檢測了兩組小鼠的術后疼痛反應（機械刺激痛、熱敏反應、冷敏反應）。結果發現，降低HAP1的表達水平，可以顯著緩解病理性疼痛反應。這一發現可以為日后的疼痛研究提供新的分子靶點，也可為臨床疼痛治療提供新的理論支持。

附圖說明

圖1為實施例1中構建SNI 急性疼痛模型后檢測機械刺激的閾值變化結果。

圖2為實施例2中構建SNI 急性疼痛模型后檢測熱刺激的閾值變化結果。

圖3為實施例3中構建SNI 急性疼痛模型后檢測冷刺激的閾值變化結果。

圖4為實施例4中構建CCI慢性疼痛模型后檢測機械刺激的閾值變化結果。

圖5為實施例5中構建CCI慢性疼痛模型后檢測熱刺激的閾值變化結果。

圖6為實施例6中構建CCI慢性疼痛模型后檢測冷刺激的閾值變化結果。

圖1至圖6中，HAP1+/+為對照組，HAP1+/-為實驗組。

具體實施方式