[發明專利]具有抗腫瘤活性的聚酮類化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202210407315.2
• 申請日: 2022-04-19
• 公開（公告）號: CN114920721A
• 公開（公告）日: 2022-08-19
• 發明（設計）人: 宋素琴;李怡歆;馬忠俊;包曉瑋;唐琦勇;冶海林;顧美英;楚敏;張志東;王博
• 申請（專利權）人: 新疆農業科學院微生物應用研究所（中國新疆—亞美尼亞生物工程研究開發中心）
• 主分類號: C07D309/38
• 分類號: C07D309/38;C07C50/38;C07C46/10;C12P7/66;C12N1/20;A61P35/00;C12R1/465
• 代理公司: 西安鼎邁知識產權代理事務所(普通合伙) 61263
• 代理人: 劉喜保

本發明公開了兩種聚酮類化合物及其制備方法和應用，兩種化合物由新疆鹽湖所產放線菌，利用甘油?天門冬酰胺液體培養基發酵培養，經乙酸乙酯萃取，硅膠柱層析和高效液相色譜分離純化獲得。采用本發明提供的菌株Streptomycetes longispororuber DBC5 CGMCC No.23972發酵液中獲得兩種具有抗腫瘤活性的聚酮類化合物，經鑒定，化合物1(式Ⅰ)是一種化合物為新的SEK?15衍生的聚酮類化合物，化合物2(式Ⅱ)對人前列腺細胞株PC?3增殖的抑制率為88％，通過表明本發明分離得到的化合物可用來制備抑制前列腺癌藥物，化合物1和化合物2的復配增效明顯，利用化合物1和化合物2復配后形成的制劑劑型在制備抑制前列腺癌藥物中應用，成為治療腫瘤提供天然聚酮類化合物。

技術領域

本發明屬于微生物藥物領域，具體地涉及兩種具有抗腫瘤活性的聚酮類化合物及其制備方法和用途，以及該類化合物的產生菌。

背景技術

聚酮類化合物是羧酸在聚酮合酶(polyketidesynthases，PKS)催化下，經重復克萊森脫羧縮合而成的。迄今為止，已知的PKS類型有3種類型：I型PKS 主要用于催化合成大環內酯、聚烯及聚醚類化合物。II型PKS主要用于催化芳香族聚酮化合物的生物合成。III型PKS主要負責單環或雙環芳香類聚酮化合物的生物合成。聚酮類化合物具有抑制細菌(如紅霉素、四環素)、真菌(如灰黃霉素、兩性霉素)、寄生蟲(如avermectin、奈馬克丁)、腫瘤(如多柔比星、 enediynes)等活性，有些抗真菌聚酮化合物同時還具有免疫抑制劑的活性(如雷帕霉素、FK506)，被廣泛地應用于醫藥、畜牧和農業。

抗菌素耐藥性(AMR)已成為全球公共衛生的主要威脅，特別是在發展中國家，預計每年將導致1000萬例死亡，到2050年國內生產總值(GDP)將減少2％至3.5％。聚酮類化合物是具有顯著生物活性的主要天然產物之一，主要用作抗腫瘤、抗生素和抗寄生蟲藥。

鏈霉菌屬微生物可合成生物堿、蒽醌、內酯、黃酮及酚類等結構多樣的次生代謝產物；同時，這些代謝物質還具備拮抗微生物、抗腫瘤、酶抑制等多種生物活性。然而面對鏈霉菌開拓新的菌株來源“瓶頸時代”的到來，在原有研究基礎上重新開啟鏈霉菌代謝次生代謝產物，整合分子技術、信息技術改進篩選模型，改造代謝通路，提高分離純化技術開發新的次生代謝產物成為其研究熱點。鹽湖來源的放線菌生活在高鹽、低溫和營養不良等極端環境中，被認為是結構新穎和生物活性自然產物的豐富來源，目前對于鹽湖放線菌的研究多集中于群落結構，針對天然產物的發現與活性問題還需進一步明確。

發明內容

本發明針對未見有文獻和專利報道從鹽湖放線菌分離純化獲得聚酮類化合物，并將該聚酮類化合物用于制備抗腫瘤藥物制備的技術現狀。本發明旨在提供一個新的聚酮類化合物及具有抗腫瘤活性的聚酮類化合物及其制備方法和應用，從新疆鹽湖泥樣分離得到一株Streptomyces longispororuber DBC5 CGMCC No.23972菌株，利用甘油-天門冬酰胺液體培養基發酵培養，乙酸乙酯萃取分離純化獲得兩種具有抗腫瘤活性的聚酮類化合物，經鑒定其中一種化合物為新的 SEK-15衍生的聚酮類化合物，化合物2對人前列腺細胞株PC-3增殖的抑制率為88％，經過實驗驗證表明本發明分離得到的化合物可用來制備抑制前列腺癌藥物，為治療腫瘤提供天然聚酮類化合物。

本發明具體提供具有抗腫瘤活性的聚酮類化合物，所述化合物結構如式 (Ⅰ)和式(Ⅱ)所示：

上述具有抗腫瘤活性的聚酮類化合物，所述化合物是從菌株Streptomyceslongispororuber DBC5 CGMCC No.23972發酵培養物種分離純化得到。