[發明專利]一種鹽酸貝尼地平的制備方法

在審

• 申請號: 202210402664.5
• 申請日: 2022-04-18
• 公開（公告）號: CN114907256A
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發明（設計）人: 萬軍;段殫;張希金;劉冬;姚益;張國成
• 申請（專利權）人: 蘇州東瑞制藥有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90;A61P9/12;A61P9/10
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 周敏

1.一種鹽酸貝尼地平的制備方法，其特征在于：(Z)-甲基2-(3-硝基芐基亞基)-3-氧代丁酸酯與乙酰乙酸(1-芐基-3-哌啶基)酯、乙酸銨在甲醇中進行環合反應，反應產物經后處理得到鹽酸貝尼地平粗品，所述的鹽酸貝尼地平粗品經乙醇重結晶、丙酮轉晶得到所述的鹽酸貝尼地平。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的鹽酸貝尼地平為B晶型(±)-α-鹽酸貝尼地平。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的乙酸銨與所述的乙酰乙酸(1-芐基-3-哌啶基)酯的投料摩爾比為1.6～2.4:1；

和/或，所述的環合反應使用的反應溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種；

和/或，所述的環合反應的反應溫度為40～65℃；

和/或，所述的環合反應的反應時間為4～8h。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的乙醇重結晶和所述的丙酮轉晶的溫度分別獨立地為20～30℃；

和/或，所述的乙醇重結晶的結晶時間為2～5h；

和/或，所述的丙酮轉晶的結晶時間12h～36；

和/或，轉晶得到的固體在55～60℃條件下干燥得到所述的鹽酸貝尼地平；

和/或，所述的無水乙醇的投料質量為所述的鹽酸貝尼地平粗品的投料質量的8～15倍；

和/或，所述的丙酮的投料質量為所述的鹽酸貝尼地平粗品的投料質量的8～15倍。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，將所述的鹽酸貝尼地平粗品與無水乙醇在55～70℃下混合，經熱過濾，濾液于20～30℃條件下析出的固體與丙酮混合后，在20～30℃條件下轉晶，轉晶得到的固體在55～60℃條件下干燥得到B晶型(±)-α-鹽酸貝尼地平。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的后處理包括反應產物濃縮、提取、洗滌、干燥、過濾、再次濃縮、丙酮中結晶。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的后處理為將反應產物降溫過濾，濾餅用甲醇洗滌，濃縮去甲醇，使用二氯甲烷和水進行萃取，有機相經洗滌、一次干燥、去二氯甲烷后，使用丙酮復溶，濃縮去丙酮，使用丙酮結晶，析出的固體經丙酮打漿、二次干燥得到所述的鹽酸貝尼地平粗品。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的洗滌包括依次使用碳酸氫鈉水溶液、鹽酸水溶液、氯化銨水溶液洗滌所述的有機相；

和/或，所述的濃縮去甲醇在70℃以下進行；

和/或，所述的一次干燥使用無水硫酸鈉；

和/或，所述的濃縮去丙酮在45℃以下進行；

和/或，所述的丙酮結晶的溫度為20～30℃；

和/或，所述的二次干燥在55～65℃條件下進行。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的(Z)-甲基2-(3-硝基芐基亞基)-3-氧代丁酸酯由間硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在第一催化劑和縮合反應溶劑存在的條件下通過縮合反應制備。