[發明專利]一種8-喹啉磺酰胺類化合物及其應用

有效

• 申請號: 202210398431.2
• 申請日: 2022-04-15
• 公開（公告）號: CN114874138B
• 公開（公告）日: 2023-06-09
• 發明（設計）人: 汪國興;邢思齊;劉培培;樊麗;徐文亮
• 申請（專利權）人: 安徽瀚海博興生物技術有限公司
• 主分類號: C07D215/36
• 分類號: C07D215/36;A61P29/00;A61P19/02;A61K31/47
• 代理公司: 合肥和瑞知識產權代理事務所(普通合伙) 34118
• 代理人: 王挺

本發明涉及一種8?喹啉磺酰胺類化合物及其應用。該8?喹啉磺酰胺類化合物結構式如通式A所示：其中R為氫、4?甲基、4?異丙基、2,4,6?三異丙基、4?叔丁基、2,4?二甲氧基、3,4?二甲氧基、2?氟、3?氟、4?氟、2,6?二氟、2?三氟甲基、3?三氟甲基、4?三氟甲基、3,5?二三氟甲基、2?三氟甲氧基、4?三氟甲氧基、2?氯、4?氯、2,6?二氯、3,5?二氯、2?溴、3?溴、4?溴、3?溴?5?三氟甲基等中的任意一種。該化合物對LPS刺激后的巨噬細胞NO的產生具有抑制作用，并可以降低炎癥相關細胞因子的釋放和蛋白的表達，有潛力發展成為治療炎性疾病的藥物。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種8-喹啉磺酰胺類化合物及其應用。

背景技術

類風濕性關節炎(RA)是一種慢性的自身免疫性疾病，其病理特征主要表現為關節腔內出現滑膜炎癥細胞浸潤以及由于血管翳的形成而造成的骨侵蝕。近年來，隨著全球人口的老齡化，RA的患病率逐年增加。RA嚴重時可導致患者關節畸變、活動受限甚至功能喪失，具有比較強的致殘性。

RA的發病機制極為復雜，迄今為止尚未有確切的病因。目前RA的發病機制包括免疫因素、環境因素、遺傳易感因素等。很多研究報道表明機體的免疫因素在RA的發病機制中有重要作用。白細胞介素(IL-1β)和腫瘤壞死因子(TNF-α)是RA發生過程中極其重要的細胞因子，在重癥類RA患者的血液及關節中都可發現其水平升高。白細胞介素(IL-1β)誘導成纖維細胞增殖，活化破骨細胞，促進關節軟骨和骨侵。腫瘤壞死因子(TNF-α)增強炎癥細胞的侵蝕力，促進RA關節破壞。所以，降低炎癥部位TNF-α和IL-1β的生成對于治療RA非常重要。另外炎癥反應中，巨噬細胞表面的膜識別受體被脂多糖(LPS)刺激后激活炎癥通路，巨噬細胞激活還會導致環氧化酶-2(COX-2)、一氧化氮合酶(iNOS)過表達。

目前FDA批準用于治療RA的藥物通常會暫時或不完全緩解癥狀，并伴有嚴重的副作用。因此，迫切需要開發更有效的、具有較低副作用的治療RA藥物。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明的目的之一在于提供一種8-喹啉磺酰胺類化合物。

本發明采用的技術方案如下：

一種8-喹啉磺酰胺類化合物，其結構式如式(A)所示：

其中R為氫、4-甲基、4-異丙基、2,4,6-三異丙基、4-叔丁基、2,4-二甲氧基、3,4-二甲氧基、2-氟、3-氟、4-氟、2,6-二氟、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、3,5-二三氟甲基、2-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、2-氯、4-氯、2,6-二氯、3,5-二氯、2-溴、3-溴、4-溴、3-溴-5-三氟甲基、5-溴-2-甲氧基、4-碘、4-氰基、3-硝基、4-硝基、4-乙酰氨基中的任意一種。。

該8-喹啉磺酰胺類化合物的制備路線如下：

i.根據文獻所報道的方法，用8-喹啉磺酰氯與間硝基苯胺發生取代反應，得到化合物c，具體為：8-喹啉磺酰氯與間硝基苯胺溶解在二氯甲烷中，滴加三乙胺使8-喹啉磺酰氯溶解，加入適量四氫呋喃以提供堿性環境，室溫下反應過夜后抽濾得到中間體c；

ii.化合物c還原得到中間體d，具體為：將中間體c加入甲醇中，當溫度升至40度時，加入水合肼和Pb/C，隨后中間體c發生還原得到中間體d；

iii.將中間體d溶于吡啶中，與具有各種取代基的苯磺酰氯反應，柱層析純化即得到8-喹啉磺酰胺類化合物f1-f31。