[發明專利]FK3多肽類似物及其應用

有效

• 申請號: 202210396830.5
• 申請日: 2022-04-15
• 公開（公告）號: CN114989246B
• 公開（公告）日: 2023-07-14
• 發明（設計）人: 謝俊秋;王銳;郭曉敏
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P31/04
• 代理公司: 成都科海專利事務有限責任公司 51202
• 代理人: 劉業芳

本發明屬于生物化學技術領域，具體涉及一類可以用于治療或預防耐藥細菌感染和生物膜感染等相關疾病的FK3多肽類似物及其應用。本發明的FK3多肽類似物，其氨基酸序列如下：Xsubgt;a/subgt;?Lys?Xsubgt;b/subgt;?Leu?Lys?Lys?Xsubgt;c/subgt;?CONHsubgt;2/subgt;，其中Xsubgt;a/subgt;和Xsubgt;c/subgt;，兩者至少其中之一為結構單元Ⅰ；結構單元Ⅰ為其中，Rsubgt;1/subgt;為異丁基或苯甲基，Rsubgt;2/subgt;為烷基或苯基；或者Rsubgt;2/subgt;為帶側鏈的苯基，所述側鏈包括烷基、烷基取代基，烷氧基、鹵素基團或硝基。本發明的FK3多肽類似物抗菌和抗生物膜活性高、穩定性和選擇性高、能夠改善耐藥細菌和生物膜引發的感染，制備成本低，可推廣性更高；解決了FK3穩定性較差、生物利用度和藥效低的問題。

技術領域

本發明屬于生物化學技術領域，具體的，涉及一類FK3多肽類似物，本發明還涉及上述FK3多肽類似物的制備方法及其在耐藥細菌感染和生物膜感染等相關疾病的預防和/或治療中的用途。

背景技術

現如今，細菌耐藥性已成為全球性關注的問題，耐藥細菌所致感染已構成新世紀抗感染治療的新挑戰，是當今人類健康和生命的主要威脅。據WHO統計，每年至少有70萬人死于細菌耐藥性疾病，并且預計耐藥細菌感染性疾病在2050年將超過心臟疾病，成為全球第一大死亡原因。革蘭氏陽性的金黃色葡萄球菌和革蘭氏陰性的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌均是院內感染的重要耐藥病原菌，這些耐藥病原菌出現的比率逐年升高，導致常規抗生素的治療效果下降，死亡率上升。基于此現狀，僅減少抗生素的使用遠遠不夠，急需開發新型抗菌藥物和治療策略來解決耐藥菌感染的問題。

生物膜是引起細菌耐藥的主要原因之一，與浮游細胞相比，生物膜中的細胞對環境壓力，消毒劑，抗生素治療和宿主免疫防御具有高度耐受力，這導致生物膜感染反復發作，病情久治不愈。美國NIH調查發現人類多達80％的細菌感染與生物膜有關，目前臨床上并沒有理想的藥物能夠有效治療細菌生物膜引起的耐藥感染。

抗菌肽(Antimicrobial?peptides，AMPs)，是生物體在抵抗病原微生物侵襲時，自身防御系統產生的富含抗菌活性的一類陽離子多肽。抗菌肽主要的作用機制是破壞細菌的細胞膜，細菌很難通過改變細胞膜組分對抗菌肽產生耐藥性，因此抗菌肽在針對目前細菌耐藥和生物膜感染這一難題中展示出良好的開發和應用前景。FK3(氨基酸序列為：FLKLLKKLL-NH₂)是Hou等2015年報道的東方鈴蟾皮膚分泌的一種抗菌肽核心序列類似物，呈現典型的α-螺旋結構，對臨床最常見且難以治愈的銅綠假單胞菌具有較好的抗菌活性和抗生物膜活性。但是FK3穩定性差并且具有溶血活性。現有技術對FK3進行了氨基酸關鍵位點的替換，得到的類似物抗菌活性提高，抗菌譜擴大，穩定性提高，能夠有效治療細菌耐藥和生物膜感染，但是仍存在生物利用度低、藥效有待提高的問題。

發明內容

針對以上問題，本發明的目的在于提供一種FK3多肽類似物。

本發明的再一目的在于提供所述FK3多肽類似物的應用。

根據本發明具體實施方式的FK3多肽類似物，其氨基酸序列如下：

X_a-Lys-X_b-Leu-Lys-Lys-X_c-CONH₂，

其中，

X_a為結構單元Ⅰ或結構單元A；X_c為結構單元Ⅰ或結構單元C；且X_a和X_c，兩者至少其中之一為結構單元Ⅰ；

X_b為Ala或Leu；