[發(fā)明專利]基于門控注意力機(jī)制的靶標(biāo)-配體結(jié)合親和力的深度學(xué)習(xí)預(yù)測方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210394865.5
• 申請日: 2022-04-15
• 公開（公告）號: CN114743600A
• 公開（公告）日: 2022-07-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉奇磊;都健;趙雨靚;張磊;吳心遠(yuǎn);孟慶偉
• 申請（專利權(quán)）人: 大連理工大學(xué)
• 主分類號: G16B40/00
• 分類號: G16B40/00;G16B5/00;G16B15/00;G16B50/00;G06K9/62;G06N3/04;G06N3/08
• 代理公司: 遼寧鴻文知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21102
• 代理人: 王海波

本發(fā)明涉及基于門控注意力機(jī)制的靶標(biāo)?配體結(jié)合親和力的深度學(xué)習(xí)預(yù)測方法，屬于計算機(jī)輔助藥物設(shè)計技術(shù)以及生物和藥物信息學(xué)領(lǐng)域。深度學(xué)習(xí)模型從配體的SMILES字符串和蛋白質(zhì)的氨基酸序列開始，然后分別轉(zhuǎn)換為配體矩陣和蛋白質(zhì)矩陣。配體矩陣被送到全連接層和基于門增強(qiáng)的注意力層用于特征提取，將蛋白質(zhì)矩陣送到一維卷積層和最大池化層，然后再送入基于門增強(qiáng)的注意力層。最后，通過矩陣行的加和來聚合配體矩陣的處理特征，并對蛋白質(zhì)矩陣執(zhí)行相同的過程，然后將兩者拼接在一起送入后續(xù)的全連接層以預(yù)測蛋白質(zhì)?配體復(fù)合物的高/低結(jié)合親和力的概率。本發(fā)明有效減少與實驗分析相關(guān)的時間和成本，提高藥物設(shè)計和虛擬篩選的效率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及計算機(jī)輔助藥物設(shè)計技術(shù)以及生物和藥物信息學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種靶標(biāo)-配體結(jié)合親和力預(yù)測方法。

背景技術(shù)

大多數(shù)生物過程由生物分子識別決定，其中蛋白質(zhì)通常作為靶標(biāo)與配體相互作用以調(diào)節(jié)生物功能，例如酶催化，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等。靶標(biāo)-配體相互作用的研究是重要的課題。靶標(biāo)-配體相互作用的結(jié)合強(qiáng)度(以實數(shù)衡量)的數(shù)量通常定義為結(jié)合親和力，可以通過抑制常數(shù)K_i、解離常數(shù)K_d和半數(shù)最大抑制濃度IC₅₀來量化。現(xiàn)有藥物大部分都是具有生物活性的小分子化合物，識別與靶蛋白具有高親和力的配體(小分子候選藥物)是藥物發(fā)現(xiàn)早期的一項主要任務(wù)。

實驗試錯方法確定靶標(biāo)-配體的親和力存在耗時費力的問題?；诎虢?jīng)驗的3D-定量構(gòu)效關(guān)系模型雖預(yù)測靶標(biāo)-配體親和力的準(zhǔn)確度高，且解釋性強(qiáng)，但其通用性差，僅適用于某一類骨架的分子?；谖锢眚?qū)動的方法(如分子動力學(xué)方法)具有較高的準(zhǔn)確性和良好的解釋性，然而巨大的計算時間成本阻礙了其在高通量篩選中的應(yīng)用。相比于分子動力學(xué)方法，分子對接方法可大幅降低計算時間成本，但也犧牲了較多精度?；跀?shù)據(jù)驅(qū)動的方法(如機(jī)器學(xué)習(xí)方法)計算速度極快，然而大多數(shù)機(jī)器學(xué)習(xí)算法仍依賴專家知識進(jìn)行特征提取/選擇，在大數(shù)據(jù)集中難以權(quán)衡準(zhǔn)確性和通用性。在海量數(shù)據(jù)和強(qiáng)大的并行計算能力推動下，由傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)一步發(fā)展得到的深度學(xué)習(xí)方法具有更強(qiáng)的數(shù)據(jù)擬合能力，盡管目前已提出了許多深度學(xué)習(xí)模型來預(yù)測結(jié)合親和力，但大多數(shù)需要靶標(biāo)-配體復(fù)合物的3D結(jié)構(gòu)特征，與文本特征相比，3D結(jié)構(gòu)特征不容易獲得。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明的目的是充分利用文本特征的優(yōu)勢，開發(fā)一種端到端的基于門控注意力機(jī)制的深度學(xué)習(xí)模型，以快速識別具有高結(jié)合親和力的靶標(biāo)-配體復(fù)合物。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案，包括以下具體步驟：

基于門控注意力機(jī)制的靶標(biāo)-配體結(jié)合親和力的深度學(xué)習(xí)預(yù)測方法，包括以下具體步驟：

步驟1：建立結(jié)合親和力數(shù)據(jù)庫，用于后續(xù)的深度學(xué)習(xí)模型。

步驟2：將配體的SMILES字符串轉(zhuǎn)換為配體矩陣，作為深度學(xué)習(xí)模型的輸入。

步驟3：將蛋白質(zhì)的氨基酸序列轉(zhuǎn)換為蛋白質(zhì)矩陣，作為深度學(xué)習(xí)模型的輸入。

步驟4：構(gòu)建用于模型訓(xùn)練的深度學(xué)習(xí)模型的架構(gòu)，將配體矩陣送到一個全連接層和一個基于門增強(qiáng)的注意力層用于特征提取，通過矩陣行的加和方式來聚合配體片段的特征向量。

步驟5：將蛋白質(zhì)矩陣先送到一維卷積層和最大池化層，以減少蛋白質(zhì)矩陣的行數(shù)，然后再送入基于門增強(qiáng)的注意力層用于特征提取，通過矩陣行的加和方式來聚合蛋白質(zhì)高階氨基酸的特征向量。

步驟6：將聚合后的配體片段的特征向量與蛋白質(zhì)高階氨基酸的特征向量拼接在一起送入后續(xù)的全連接層以預(yù)測靶標(biāo)-配體復(fù)合物的高/低結(jié)合親和力的概率。

進(jìn)一步地，步驟1具體包括：根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)對結(jié)合親和力數(shù)據(jù)庫進(jìn)行預(yù)處理：

步驟1.1：刪除涉及IC₅₀性質(zhì)的條目，保留涉及K_i和K_d性質(zhì)的條目。