[發明專利]一種鹽酸氨溴索注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 202210393143.8
• 申請日: 2022-04-15
• 公開（公告）號: CN114652677B
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 劉全勝;劉春燕;邢貞凱;邱燕萍;吳蓮容;杜經娟
• 申請（專利權）人: 海南全星制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/137;A61K9/127;A61K47/02;A61K47/10;A61K47/22;A61K47/24;A61K47/28;A61P11/00;A61P11/10
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 文小花

本申請公開了一種鹽酸氨溴索注射液，所述鹽酸氨溴索注射液包含原料：鹽酸氨溴索、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、膽固醇、蝦青素、磷酸氫二鈉、抗壞血酸、氯化鈉和水。還公開了上述一種鹽酸氨溴索注射液的制備方法，通過蝦青素與鹽酸氨溴索結合提高鹽酸氨溴索注射液對光的穩定性，并對鹽酸氨溴索注射液設置了三道抗氧化屏障，脂質體外層抗氧化和內層抗氧化，以及緩沖對中抗壞血酸的抗氧化，全面保證了鹽酸氨溴索注射液對光、氧的穩定性。

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，特別涉及一種鹽酸氨溴索注射液及其制備方法。

背景技術

鹽酸氨溴索可促進呼吸道內部粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進排痰。適用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系統疾病。

鹽酸氨溴索是溴環己胺醇的鹽酸鹽，其分子中存在的Cl^-與許多藥物存在配伍禁忌，如：奧沙利鉑、洛鉑、培氟沙星、氟羅沙星、曲伐沙星等。因為Cl^-將會導致奧沙利鉑、洛鉑降解而療效下降甚至失效。而Cl^-對培氟沙星、氟羅沙星和曲伐沙星則會生成不溶性鹽而產生沉淀。

鹽酸氨溴索用無菌注射用水溶解后的pH值為5.0，pH值的升高會導致產生氨溴索游離堿的生成而沉淀，因此，不能與pH＞6.3的其他溶液混合。而大部分的弱酸強堿鹽類藥物，如：青霉素類、頭孢類、磺胺類、巴比妥類等的鈉鹽基本都為偏堿性，與鹽酸氨溴索存在配伍禁忌。其他也與鹽酸氨溴索存在配伍禁忌。堿性藥物有：呋塞米、奧美拉唑鈉、泮托拉唑鈉、碳酸氫鈉、氨丁三醇、谷氨酸鈉等。

CN102429879B公開了一種鹽酸氨溴索脂質體注射劑，選用大豆磷脂酰絲氨酸和膽固醇作為脂質體主要成分，但是由于大豆磷脂酰絲氨酸來自于天然磷脂，難以提高純度，其制備的脂質體含有雜質而導致穩定性低；此外，它是通過大豆甾醇、吐溫80、海藻糖、保持脂質體膜流動性和形態完整性，但經過實驗，發現此方法并未解決鹽酸氨溴索的光穩定性；在制備鹽酸氨溴索脂質體注射劑注射劑過程中，鹽酸氨溴索完全暴露沒有進行保護，也容易氧化，使得主原料不純。本發明針對以上不足，對鹽酸氨溴索脂質體注射液的制備進行了改進。

發明內容

鑒以此，本發明的目的在于提出鹽酸氨溴索注射液及其制備方法，本發明的技術方案是這樣實現的：

一種鹽酸氨溴索注射液，所述鹽酸氨溴索注射液包含原料：鹽酸氨溴索、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、膽固醇、蝦青素、磷酸氫二鈉、抗壞血酸、氯化鈉和水。

進一步的技術方案是，所述鹽酸氨溴索注射液包含的原料按重量份計為：鹽酸氨溴索2-5份、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺4-6份、膽固醇1-2份、蝦青素0.5-1份、磷酸氫二鈉1.5-2.5份、抗壞血酸1-2份、氯化鈉7-12份和水900-1300份。

上述鹽酸氨溴索注射液的制備方法，包括以下步驟：

(1)將磷酸氫二鈉、抗壞血酸、氯化鈉和水混合制成pH范圍在6.8-7.2之間的緩沖溶液；該范圍的pH接近中性，制備的鹽酸氨溴索注射液更適合其在霧化藥物中的應用；

(2)再將二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、膽固醇、蝦青素加入所述緩沖溶液中，超聲分散制成空脂質體溶液；其中二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺與蝦青素的重量比為10-12:1。

(3)再將鹽酸氨溴索與蝦青素溶于氯仿甲醇溶液中，然后在65-70℃蒸發30-60min，使其充分混合后再加入所述空脂質體溶液中，超聲分散后滅菌制得鹽酸氨溴索注射液；其中鹽酸氨溴索與蝦青素的重量比為2-5:0.1；所述氯仿與甲醇的體積比為3:1。本申請發現利用氯仿和甲醇單個作為鹽酸氨溴索與蝦青素的溶劑，在進行旋蒸時，無法旋蒸干凈，而采用氯仿與甲醇的體積比3:1時，才能完全揮發掉氯仿和甲醇，并使鹽酸氨溴索與蝦青素充分結合。

進一步的技術方案是，所述步驟(2)和(3)所述超聲分散的溫度為70-90℃，時間為15-30min。