[發明專利]一種通過化學選擇性可控的氧氣氧化溴化合成溴代有機化合物的方法

在審

• 申請號: 202210391760.4
• 申請日: 2022-04-14
• 公開（公告）號: CN114804988A
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發明（設計）人: 王劍;曾俊延;徐建泓;黃巖毅;虞思思;李軍;周倩
• 申請（專利權）人: 杭州醫學院
• 主分類號: C07B39/00
• 分類號: C07B39/00;C07C17/12;C07C25/02;C07C25/22;C07C17/14;C07C37/62;C07C39/27;C07C41/22;C07C43/225;C07C45/63;C07C49/80;C07C201/12;C07C205/45;C07C2
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

本發明公開了一種通過化學選擇性可控的氧氣氧化溴化合成溴代有機化合物的方法，所述合成方法為：以溴負離子為溴源，式(X)所示的N?烷基吡啶硝酸鹽離子液體為催化劑，分子氧為氧化劑，以結構如式(Ⅰ)、式(II)或式(III)所示化合物為反應底物，在酸性條件下對反應底物中的芳香氫和/或芐位氫和/或芳香羰基α?H進行單溴代、二溴代或多溴代，制得溴代有機化合物。本發明可用于芳香位、芐位、芳香羰基α?位的碳氫鍵轉變為碳溴鍵，該方法底物適用性廣、化學選擇性可控(即單溴代/二溴代/多溴代可控)、原子利用率高，且避免了重金屬催化劑的使用，具有高效、經濟、環保的特點。

(一)技術領域

本發明涉及一種通過氧氣氧化溴化合成溴代有機化合物的方法。

(二)背景技術

溴代有機化合物是重要的醫藥以及農藥中間體。例如，α-溴代苯乙酮是非甾體抗炎藥芳基丙酸類藥物的重要中間體；α-溴代鄰氯苯乙酮是合成β-腎上腺素受體激動劑氯丙那林的重要中間體；對溴甲苯是合成農藥物溴螨酯的主要原料，對溴苯甲醚是合成婦科藥氯烯雌醚的中間體。除單溴代化合物外，多溴代化合物同樣有著重要用途，例如，3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯是祛痰藥氨溴索和溴己新的重要中間體；2-溴-4,5-二甲氧基溴芐是胃腸道解痙藥匹維溴銨的關鍵中間體。隨著溴代有機化合物應用領域的不斷拓展，人們對其合成方法的研究也越發重視。

傳統上，有機溴代物的制備，通常需要使用溴素作為溴源，生成目標產物的同時，產生了摩爾量的副產物溴化氫，因此溴原子利用率只有50％，造成了溴的浪費。同時，溴素溴化的化學選擇性較差，并往往需要消耗大量的有機溶劑，且較難選擇性地得到多溴代產物。因此，提高溴的原子利用率、反應的化學選擇性以及環境友好性是溴化反應需要解決的問題。

一種較為綠色的單溴化方法是氧化溴化法，即通過氧化劑將反應中的溴負離子轉變為直接可與底物作用的“溴正離子”。諸多氧化劑中，氧氣最為綠色、廉價，其氧化溴負離子后直接轉變為水，對環境污染較小。目前已有一些技術對氧氣氧化進行了一定探索，例如，CN101857518B與CN 102503751B中公開了一種以硝酸銅為催化劑，分子氧為氧化劑的溴代芳烴合成方法，此方法以重金屬銅鹽作為催化劑，容易對環境造成污染，且底物適用性狹窄，僅限于酚類的芳香溴化和苯乙酮的α-位溴化；CN101857518B公開了一種以氫溴酸為溴化劑，2-甲基吡啶硝酸鹽為催化劑的芳香氧氣氧化溴化反應，該方法雖然避免了過渡金屬元素的使用，但是該催化劑的活性較低，需要的反應條件較為劇烈，容易產生副產物，且催化劑無法直接回收套用，難以大規模應用。此外，以上方法受限于催化劑活性，均只能合成單溴代產物，而無法在單溴化后(鈍化苯環)進一步實現多溴化。

以上氧氣氧化溴化技術，盡管在原子經濟性上相對于傳統溴素溴化已有根本性的提高，但反應中重金屬的使用、化學選擇性(單溴代/多溴代可控)的實現、反應的底物局限性(僅限于富電子的芳香C-H或酮類α位C-H鍵的溴化)等，仍然制約了其廣泛應用。因此，尋求更為綠色、高效、普適性的氧化溴化方法有著重要意義。

(三)發明內容

本發明要解決的技術問題在于提供一種從芳烴類衍生物直接合成溴代有機化合物的綠色合成方法，該合成方法可用于芳香位、芐位、羰基α位的碳氫鍵轉變為碳溴鍵。該方法底物適用性廣、化學選擇性可控、原子利用率高，且避免了重金屬催化劑的使用，具有高效、經濟、環保的特點。

為解決前述技術問題，本發明采用如下技術方案：

一種溴代有機化合物的合成方法，所述的合成方法為：以溴負離子為溴源，式(X)所示的N-烷基吡啶硝酸鹽離子液體為催化劑，分子氧為氧化劑，以結構如式(Ⅰ)、式(II)或式(III)所示化合物為反應底物，在酸性條件下對反應底物中的芳香氫和/或芐位氫和/或芳香羰基α-H進行單溴代、二溴代或多溴代，制得溴代有機化合物；

式(X)中，R'表示C1-C15烴基、C5-C12芳基；