[發(fā)明專利]一種拉諾康唑的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210389930.5
• 申請日: 2022-04-14
• 公開（公告）號: CN114634492A
• 公開（公告）日: 2022-06-17
• 發(fā)明（設計）人: 張道明;王佃龍;陳玲娣;李達;劉亞清;池騁;剛麗霞
• 申請（專利權）人: 浙江東亞藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D409/06
• 分類號: C07D409/06;C07C303/28;C07C309/66
• 代理公司: 臺州市方信知識產(chǎn)權代理有限公司 33263
• 代理人: 孫圣貴

本發(fā)明涉及一種拉諾康唑的制備方法，屬于藥物合成技術領域。為了解決現(xiàn)有的反應不穩(wěn)定和收率低的問題。提供一種拉諾康唑的制備方法，以2?氯扁桃酸為原料先經(jīng)過酯化反應和氯代反應合成中間體式Ⅱ化合物，還包括在硼氫化物存在下，使式Ⅱ化合物進行還原反應，得到式Ⅲ化合物；在敷酸劑存在下，使式Ⅲ化合物與甲磺酰氯進行反應得到式Ⅳ化合物；在有機溶劑和水的混合液中加入1?咪唑基乙腈、二碳化碳和相轉移催化劑，加入強堿性的鉀鹽進行反應得到反應液，向反應液中加入弱堿性的緩沖體系，再加入中間體式Ⅳ化合物進行環(huán)合反應，結束后濃縮除去溶劑，重結晶，得到相應的產(chǎn)物拉諾康唑。本發(fā)明具有反應溫和穩(wěn)定和收率高的效果。

技術領域

本發(fā)明涉及一種拉諾康唑的制備方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

拉諾康唑(lanoconazole，1)是日本Tsumura株式會社開發(fā)，1994年首先在日本上市的新型、強效咪唑類抗真菌藥物，其商品名為

拉諾康唑作為新一代抗真菌藥物，其作用機制同其他咪唑類藥物，主要通過抑制14-甲基羊毛甾醇的脫14-甲基階段，達到抑制真菌細胞麥角固醇合成的目的，從而具有抗真菌作用。在臨床上，對于廣泛致病真菌：包括酵母菌、皮膚真菌、真菌、二形真菌、曲霉菌屬、青霉菌屬和念珠菌屬均具有很強的抗菌活性，尤其是對毛癬菌屬特別有效。用于真菌感染疾患包括足癬、體癬、股癬、念珠菌病、花斑癬等皮膚真菌病的治療,效果非常明顯。

拉諾康唑是咪唑類中的新一代抗真菌藥物，其臨床療效、副作用表現(xiàn)，均優(yōu)于其他的抗真菌藥物，有著明顯的競爭優(yōu)勢，必將成為抗真菌藥的暢銷品種，具有較好的社會經(jīng)濟效益。

現(xiàn)有合成拉諾康唑的文獻報道的合成路線經(jīng)環(huán)合反應得到含Z和E異構體的混合物，都需要使用柱層析的方法，才能得到拉諾康唑(E-式構型)。如JP02275877、US4636519制得反應液濃縮物，通過柱層析，分離純化，得到E異構體總收率20～28％，副產(chǎn)物Z異構體的占比為20～31％。又如中國專利(公開號：CN101701017A)提供的拉諾康唑的合成路線，通過合成關鍵中間體1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯，與1-咪唑基乙腈、二硫化碳和氫氧化鉀反應得到的二硫醇鹽環(huán)合反應得到Z/E異構體混合物，經(jīng)柱層析分離純化，制備最終產(chǎn)物拉諾康唑。該反應過程中形成中間體1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯的化學性質太過活潑，在反應過程中極易發(fā)生水解，使后續(xù)的環(huán)合反應不易實現(xiàn)，也造成產(chǎn)物收率低及生成的雜質多等問題，且該反應在環(huán)合反應后同樣無法實現(xiàn)Z/E構形的選擇性，仍需通過柱層柱進行分離，存在難分離和不易操作等問題。

發(fā)明內容

本發(fā)明針對以上現(xiàn)有技術中存在的缺陷，提供一種拉諾康唑的制備方法，解決了現(xiàn)有反應不穩(wěn)定和收率低的問題。

本發(fā)明的目的是通過以下技術方案得以實現(xiàn)的，一種拉諾康唑的制備方法，以2-氯扁桃酸為原料先經(jīng)過酯化反應和氯代反應合成中間體式Ⅱ化合物，其特征在于，該方法還包括以下步驟：

A、在還原劑硼氫化物的存在下，使式Ⅱ化合物在水溶性有機溶劑中進行還原反應，得到中間體式Ⅲ化合物；

B、在敷酸劑存在下，在非水溶性溶劑中使式Ⅲ化合物與甲磺酰氯進行反應，得到中間體式Ⅳ化合物1-氯-1-(2-氯苯基)-2-乙二醇甲磺酸酯；

C、在有機溶劑和水的混合液中加入1-咪唑基乙腈、二碳化碳和相轉移催化劑，加入強堿性的鉀鹽進行反應，得到含有式Ⅴ化合物的反應液，向反應液中加入弱堿性的緩沖體系，向所述反應液中加入中間體式Ⅳ化合物1-氯-1-(2-氯苯基)-2-乙二醇甲磺酸酯進行環(huán)合反應，反應結束后，濃縮除去溶劑，再加入良性溶劑進行重結晶，得到相應的產(chǎn)物式Ⅰ化合物拉諾康唑；