[發明專利]具有熱響應性的兩親性三嵌段聚合物及其制備方法、應用和載藥膠束

在審

• 申請號: 202210388370.1
• 申請日: 2022-04-14
• 公開（公告）號: CN114933683A
• 公開（公告）日: 2022-08-23
• 發明（設計）人: 肖旺釧;徐德忠;黃方;李奇勇;程德書;蔡雅婷
• 申請（專利權）人: 三明學院
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;A61K9/107;A61K31/704;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 廈門智慧呈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 35222
• 代理人: 邱明惠

本發明提供一種具有熱響應性的兩親性三嵌段聚合物及其制備方法、應用和載藥膠束，通過使用三次電子轉移活化再生催化劑原子轉移自由基聚合制備出具有熱響應性的兩親性三嵌段聚合物P(PFPHM₉?b?DMAA?b?PEGMA₃₆₀)。該具有熱響應性的兩親性三嵌段聚合物P(PFPHM₉?b?DMAA?b?PEGMA₃₆₀)具有溫度敏感性和較低的臨界膠束濃度，且無生物毒性，可用作阿霉素的藥物載體。本發明的P(PFPHM₉?b?DMAA?b?PEGMA₃₆₀)能有效包裹DOX，從而得到具有熱響應性的兩親性三嵌段聚合物載藥膠束。該載藥膠束在37℃時藥物釋放緩慢，有利于藥物在體內的循環，降低藥物的使用劑量以及減少藥物對人體的副作用，而在42℃時藥物快速釋放，有利于在短時間內作用于病患位置，減少治療時間。

技術領域

本發明涉及聚合物制備技術領域，且特別涉及一種具有熱響應性的兩親性三嵌段聚合物及其制備方法、應用和載藥膠束。

背景技術

癌癥已有數十年的研究歷史，但它仍是全球最為棘手的疾病之一。化療是傳統的非靶向性治療惡性腫瘤的方法之一。在化療中，藥物的非特異性行為會導致使用者毒副作用，特別是會損害正常的組織細胞。因此，提高藥物對癌細胞的利用率和選擇性對于提高抗癌藥物的效果至關重要。

納米膠束是抗癌藥物阿霉素(DOX)的良好載體。因其能以受控的形式釋放疏水性藥物分子而受到極大關注。其中，兩親性聚合物自組裝形成的納米載藥膠束在治療癌癥上具有巨大潛力，它們能夠在特定條件下釋放藥物，實現藥物的靶向釋控，從而改善治療反應并減少對身體的副作用。

腫瘤微環境相對于正常細胞具有弱酸性、低氧和某些酶表達上調等生理特性，而且腫瘤組織的溫度高于正常生理組織。這些區別為熱響應性納米靶向制劑提供了新的研究方向。現有的研究中，有研究者合成了一種具有pH敏感的兩親性嵌段聚合物聚乙二醇-聚己內酯，用于運輸阿霉素。此外，還有研究者合成了兩親性殼聚糖衍生物用于負載維生素B12。研究表明，當膠束的臨界膠束濃度(CMC)較高時，載藥膠束在到達腫瘤組織時，膠束會突然釋放藥物甚至會發生爆裂。發生這一現象是由于膠束稀釋后不穩定而導致其在到達腫瘤組織細胞后無法形成膠束。而藥物緩慢、持續的從膠束中釋放可以延長藥物對癌細胞的作用期，減少藥物所需要的用量，甚至可以抑制毒副作用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有熱響應性的兩親性三嵌段聚合物，此聚合物具有溫度敏感性和較低的臨界膠束濃度，且無生物毒性，可用于作為阿霉素的藥物載體。

本發明的另一目的在于提供一種具有熱響應性的兩親性三嵌段聚合物的制備方法，通過使用三次電子轉移活化再生催化劑原子轉移自由基聚合，制備得到具有熱響應性的兩親性三嵌段聚合物P (PFPHM₉-b-DMAA-b-PEGMA₃₆₀)，參數可控且適用于工業化大規模生產。

本發明提供了上述的具有熱響應性的兩親性三嵌段聚合物在制備具有藥物緩釋功能的阿霉素藥物中的應用。

本發明還提供一種具有熱響應性的兩親性三嵌段聚合物載藥膠束及其制備方法，該載藥膠束作為阿霉素載藥膠束可達到藥物緩釋的目的。

本發明解決其技術問題是采用以下技術方案來實現的。

本發明提出一種具有熱響應性的兩親性三嵌段聚合物的制備方法，包括以下步驟：

S1、通過全氟聚醚酰氟和甲基丙烯酸羥乙酯反應，得到含有烯烴結構的全氟聚醚酰氟甲基丙烯酸羥乙酯；

S2、利用2-溴異丁酸乙酯引發所述全氟聚醚酰氟甲基丙烯酸羥乙酯自聚合并引入端基溴原子，得到大分子引發劑PPFPHM-Br；

S3、在所述大分子引發劑PPFPHM-Br中引入熱響應功能單體DMAA，得到P(PFPHM₉-b-DMAA)-Br；