[發明專利]一種漢黃芩素衍生物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202210379930.7
• 申請日: 2022-04-12
• 公開（公告）號: CN114671861A
• 公開（公告）日: 2022-06-28
• 發明（設計）人: 劉新華;劉明明;石靜波;陳星;閆堯瑤;肖云;張照燕
• 申請（專利權）人: 安徽醫科大學
• 主分類號: C07D409/04
• 分類號: C07D409/04;C07D407/04;C07D413/04;C07D405/04;C07D311/30;C07D295/192;C07D213/82;C07D401/14;A61K31/381;A61K31/352;A61K31/4155;A61K31/422;A61K31/4433
• 代理公司: 合肥中博知信知識產權代理有限公司 34142
• 代理人: 管秋香

1.一種漢黃芩素衍生物，其特征在于，所述漢黃芩素衍生物如以下式I、式II、式III、式IV所示：

其中，R¹選自噻吩基、呋喃基、異噁唑基、甲基吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基、取代苯基；R²選自苯基和取代苯基；R³選自苯基、取代苯基、芐基、苯乙基、環己基或呋喃-2-基甲基；R⁴選自苯基、取代苯基、芐基、取代芐基、苯乙基、取代苯乙基、環己基或呋喃-2-基甲基；R⁵選自苯基、取代苯基、哌啶基、N-甲基哌啶基、吡啶基、嘧啶基、N-甲基吡唑基、吲哚基、苯并吡唑基或(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基中的任一種基團。

2.如權利要求1所述的漢黃芩素衍生物，其特征在于，所述漢黃芩素衍生物包括以下所示結構的化合物1-148：

以式I為通式的化合物1-33

以式I為通式的化合物34-55

以式III為通式的化合物56-87

以式IV為通式的化合物88-148

3.如權利要求1所述的漢黃芩素衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將5-羥基-4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基三氟甲磺酸鹽和不同的硼酸化合物經Suzuki交叉偶聯反應，得到式I所示的化合物；

(2)將3-溴-5-羥基苯甲酸和(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)硼酸經Suzuki交叉偶聯反應，得到中間體I；

(3)中間體I和不同的伯胺經酰胺縮合反應，得到式II所示的化合物；

(4)將5-溴煙酸和(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)硼酸經Suzuki交叉偶聯反應，得到中間體II；

(5)中間體II和不同的伯胺經酰胺縮合反應，得到式III所示的化合物；

(6)將2-氨基-5-溴煙酸和硼酸經Suzuki交叉偶聯反應，得到中間體III；

(7)中間體III和不同的伯胺經酰胺縮合反應，得到式IV所示的化合物；

反應方程式如下：

4.一種藥物組合物，包含權利要求1所述的漢黃芩素衍生物或其藥學上可接受的鹽。

5.一種藥物制劑，包含活性成分和藥學上可以接受的賦形劑和/或載體，所述活性成分為權利要求1所述的漢黃芩素衍生物。

6.如權利要求1所述的漢黃芩素衍生物在制備CDK8抑制劑中的應用。

7.如權利要求1所述的漢黃芩素衍生物在制備治療炎癥性疾病藥物中的應用。

8.如權利要求7所述的應用，其特征在于：所述炎癥性疾病包括關節炎、類風濕性關節炎、炎癥性腸炎、敗血癥、胰腺炎、呼吸系統的炎癥性疾病、慢性阻塞性肺疾病、非囊性纖維化支氣管擴張、急性肺損傷、病毒或細菌感染引起的肺炎或支氣管肺炎、腎小球腎炎。

9.如權利要求1所述的漢黃芩素衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

10.如權利要求9所述的應用，其特征在于：所述腫瘤包括乳腺癌、急性髓系白血病、結腸癌和直腸癌。