[發明專利]急性髓性白血病診斷和治療的生物標記物及其應用

在審

• 申請號: 202210373380.8
• 申請日: 2022-04-11
• 公開（公告）號: CN114908165A
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發明（設計）人: 錢鵬旭;黃德玉;孫潔;韓穎麗
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;C12N15/11;C12N15/113
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供急性髓性白血病診斷和治療的生物標記物及其應用，所述標志物為ADGRE1和ADGRE2。本發明通過生物信息學挖掘分析及實驗研究證明，所述標志物在多種人類急性髓性白血病細胞系以及急性髓性白血病臨床病人細胞中都有顯著高表達，且在急性髓性白血病中的異常高表達與病人不良預后都有顯著相關性。在體外實驗證明抑制所述生物標志物的表達均可抑制急性髓性白血病細胞增殖，誘導細胞凋亡、分化顯著增加以及誘導細胞周期阻滯；體內實驗證明抑制所述生物標志物的表達都能夠顯著緩解腫瘤細胞在小鼠體內的增殖以及小鼠發病進展，顯著延長小鼠生存時間。可用來制備診斷急性髓性白血病，及在篩選治療急性髓系白血病候選藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及急性髓性白血病診斷和治療的生物標記物及其應用，具體而言，是二種相互獨立的急性髓系白血病診斷生物標志物ADGRE1和ADGRE2及其應用。

背景技術

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一組起源于髓系干、祖細胞，在免疫表型、細胞及分子遺傳學上高度異質性的惡性克隆性疾病，也是我國患病率最高的成人急性白血病，占比超60％，5年總生存率低于30％，60歲以上患者5年生存率更是低于20％，并且AML的發病率隨著年齡的增長而增加。AML病程發展迅速，患者存活率較差。AML的治療選擇有限，目前仍以化療為主，但是化療誘導的緩解的病人仍然有70％會迎來復發，并演變為復發/難治性白血病而最終死亡。而對于那些無法耐受強誘導化療的老年患者，中位生存期更是只有5至10個月之間。隨著中國社會老齡化趨勢的加重，以及近年來AML發病率有年輕化及上升趨勢，AML對于國人的威脅也會逐漸加重。

近來出現的AML精準靶向療法為AML患者帶來了曙光，其主要包括3個方向：小分子靶向藥、CAR-T療法和抗體類藥物。我國科學家利用全反式維甲酸和三氧化二砷聯合治療急性早幼粒細胞白血病，使病人的五年生存率達到90％以上，這是近30年來靶向治療領域最成功的案例，提示基于特定發病機制的精準靶向藥物是AML未來發展的重要趨勢。但是目前FDA批準的AML靶向藥物還比較有限，主要包括BCL-2抑制劑、FLT3抑制劑、IDH1/2抑制劑等。隨著這些靶向治療藥物的廣泛使用，針對這些抑制劑藥物而出現的耐藥性和復發的問題也越來越多被報道。CAR-T療法目前在淋巴系統腫瘤和漿細胞腫瘤應用廣泛，但是在AML中的發展應用相對較為滯后，突破性進展較少。抗體類藥物中靶向CD47、CD70、CD23、CD33等的單抗很多目前依然處在臨床前研究階段。因此尋找新型AML治療靶點仍是AML研究領域的熱點方向和臨床重要問題。

G蛋白偶聯受體(GPCR)是人類中最龐大的膜受體超家族。FDA批準藥物中的34％，以及市售藥物的27％都是以GPCR為作用靶點。粘附性GPCR(Adhesion GPCR，aGPCR)是藥理學中重要的GPCR分支。研究報道不同aGPCR成員參與了多種癌癥如肺癌、乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌、等的發生發展，表明aGPCR可能成為腫瘤診斷、預后判斷的潛在標志物和治療靶點。但是目前aGPCR在AML中發揮的作用不清楚，其能否成為AML的診斷和治療靶點也未可知，并且目前市場上也沒有一款能針對aGPCR的小分子抑制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供急性髓性白血病診斷和治療的生物標記物，所述標志物是二種相互獨立的急性髓系白血病診斷生物標志物，即粘附性GPCR ADGRE1和ADGRE2。所述生物標志物ADGRE1的序列如SEQ ID NO.2所示，所述生物標志物ADGRE2的序列如SEQ ID NO.1所示。所述ADGRE1的序列包括與SEQ ID NO.2所示基因具有85％-99％同源性的基因，所述ADGRE2的序列包括與SEQ ID NO.1所示基因具有85％-99％同源性的基因。