[發明專利]一種負載NO的多西紫杉醇納米藥物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202210362997.X
• 申請日: 2022-04-08
• 公開（公告）號: CN114588272B
• 公開（公告）日: 2023-05-26
• 發明（設計）人: 高雷雷;王芳;侯婷婷;耿春葉;劉東;韓邦興;陳艷君;李芳
• 申請（專利權）人: 皖西學院
• 主分類號: A61K47/55
• 分類號: A61K47/55
• 代理公司: 南京中律知識產權代理事務所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

本發明公開了一種負載一氧化氮(NO)的多西紫杉醇納米藥物及其制備方法和應用，所述納米藥物是由NO供體多西紫杉醇偶聯物自組裝而成，所述NO供體多西紫杉醇偶聯物為NO供體通過化學鍵與多西紫杉醇連接所形成的偶聯物。本發明公開的負載NO的多西紫杉醇納米藥物穩定性好，能控制釋放NO，增強多西紫杉醇的細胞毒性。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種負載NO的多西紫杉醇納米藥物及其制備方法和應用。

背景技術

癌癥是危害人類健康的主要疾病之一，且難以治愈。目前，癌癥的主要治療方法包括手術、化療、免疫治療和放療，其中，化療是主要的治療方法，也是必不可少的輔助治療方法。多西紫杉醇是當前最具代表性的抗癌化療藥物。然而，多西紫杉醇是水溶性差，臨床使用時需要助溶劑配合，降低了治療效果，同時還會引起副作用。此外，多西紫杉醇還缺乏靶向性，用藥時除了殺死腫瘤細胞外還會殺死正常細胞，更重要的是，長期使用會導致多藥耐藥性。

目前，兩親性小分子前藥自組裝構建納米給藥系統是一種非常有吸引力的方法，其為無載體遞藥系統，可以大幅度增加藥物載藥量，提高藥物的溶解度，增強藥物的靶向性。因此，用多西紫杉醇作為疏水片段設計兩親性小分子前藥并自組裝成納米給藥系統能有效解決多西紫杉醇的缺點。

一氧化氮(NO)作為體內重要的效應分子，參與多種病理生理過程，且具有抗腫瘤、抗菌、抗血小板、抗炎等多種藥理作用。在腫瘤研究領域，NO更是展現出多面性。高濃度的NO可通過損傷DNA或抑制DNA修復直接殺死腫瘤細胞。低濃度NO可促進腫瘤血管生成，抑制P糖蛋白，提高腫瘤對化療藥物的敏感性。因此，構建無載體負載NO的多西紫杉醇納米藥物具有重要意義。

發明內容

發明目的：本發明基于目前存在的客觀難題，提供一種負載NO的多西紫杉醇納米藥物及其制備方法和應用，以此解決了多西紫杉醇水溶性差、靶向性不足，易產生耐藥性等不足，提高腫瘤治療效果。

技術方案：為了達到上述發明目的，本發明所采用的技術方案如下：

一種負載NO的多西紫杉醇納米藥物，所述納米藥物是由NO供體多西紫杉醇偶聯物自組裝而成，所述NO供體多西紫杉醇偶聯物為NO供體通過化學鍵與多西紫杉醇連接所形成的偶聯物。

優選的，所述NO供體多西紫杉醇偶聯物的分子結構式如下：

優選的，所述NO供體選自但不局限于硝酸酯類、硝普鹽類、S-亞硝基硫醇類、呋咱氮氧化物類或偶氮鎓二醇鹽類。

優選的，所述化學鍵選自但不局限于酰胺鍵、酯鍵或縮醛鍵。

優選的，所述NO供體多西紫杉醇偶聯物中，一個多西紫杉醇分子上連接NO供體的數量為1-4個。

所述負載NO的多西紫杉醇納米藥物的制備方法，包括以下步驟：將所述NO供體多西紫杉醇偶聯物溶于乙醇中，然后與穩定劑混合，再在超聲條件下將去離子水緩慢滴加到混合溶液中，透析除去有機溶劑，最后得到所述納米藥物的溶液。

優選的，所述穩定劑選自維生素E聚乙二醇琥珀酸酯乙醇，其與NO供體多西紫杉醇偶聯的質量比為1:(180-220)。

優選的，所述NO供體多西紫杉醇偶聯物的制備方法包括以下步驟：

(1)取單硝酸異山梨酯和丁二酸酐，混合溶解，再緩慢加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室溫攪拌反應，得到中間體。

(2)室溫下，取多西紫杉醇和中間體混合，加入干燥N,N-二甲基甲酰胺，冰浴下緩慢加入1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亞胺EDCI和DMAP，室溫攪拌反應，萃取，干燥，分離，即得所述NO供體多西紫杉醇偶聯物。