[發明專利]一種熱敏動態鍵調控的原位錨定藥物智能釋放的納米載體的制備方法

有效

• 申請號: 202210362262.7
• 申請日: 2022-04-07
• 公開（公告）號: CN114948900B
• 公開（公告）日: 2023-07-14
• 發明（設計）人: 殷俊;閆金浩;楊廣威;馬超
• 申請（專利權）人: 合肥工業大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/4745;A61K41/00;A61K47/60;A61K49/00;A61K49/22;A61P35/00;C08G65/325;C08G65/333;C08G65/337;C08G65/338
• 代理公司: 合肥云道爾知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 34230
• 代理人: 司楠

本發明公開了一種熱敏動態鍵調控的原位錨定藥物智能釋放的納米載體的制備方法。所述方法包括以下步驟：呋喃修飾的聚乙二醇親水鏈的制備；馬來酰亞胺疏水前藥分子的制備；兩親性聚合物鏈的制備；納米粒子的制備。該制備方法得到的納米載體具有熱敏感性，在熱刺激響應下納米載體由大尺寸向小尺寸轉換，增強對腫瘤組織的穿透力。小尺寸納米載體表面的馬來酰亞胺基團保證了藥物在腫瘤細胞表面長時間滯留，克服了腫瘤附近的藥物濃度不夠的缺陷，熱以及谷胱甘肽刺激響應實現了藥物的智能可控釋放，同時化療?光熱協同治療，通過熒光以及光聲成像實現診療一體化。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種熱敏動態鍵調控的原位錨定藥物智能釋放的納米載體的制備方法。

背景技術

隨著時代以及環境的變化，癌癥逐漸成為威脅人們生命健康最關鍵因素。癌癥的發病率和死亡率都在逐年增加。腫瘤內部的復雜環境以及特殊的發病機制導致腫瘤環境產生耐藥性，傳統癌癥治療藥物治療效果并不理想，甚至帶來嚴重的毒副作用。

隨著材料化學和生物化學跨學科研究的快速發展，生物相容性兩親性聚合物納米顆粒含有小分子抗癌藥物或經常被用于包裝抗癌藥物在其疏水的內核心或內層中，用于制備高效的給藥系統。研究表明，納米尺度的載體對組織粘膜有著較強的吸附和穿透，高分子基膠束、囊泡等納米結構可通過在腫瘤組織內的增強滲透和滯留(EPR)效應而“被動靶向”至腫瘤部位，實現精準的藥物釋放。

對人體的相關研究發現腫瘤細胞內含有大量的谷胱甘肽(GSH)，相比之下細胞外環境的谷胱甘肽濃度極低，僅為細胞內的百分之一左右，且腫瘤細胞內的GSH也比正常細胞內的要高，約為正常細胞的2-4倍。通過利用在還原性環境下斷裂的敏感化學鍵，像二硫鍵和硫醚鍵，從而使藥物的可控釋放成為可能。二硫鍵在細胞外氧化環境可以穩定存在，但二硫鍵暴露于細胞內還原性環境中時會發生斷裂，故通過在相應抗癌藥物中引入二硫鍵是最常用和最簡便的選擇。抗癌藥物通常有姜黃素、阿霉素、紫杉醇、喜樹堿等，這些抗癌藥物都有著很好的抗癌功效。

傳統的抗腫瘤治療通常通過物理包裹的方式將抗腫瘤藥物包裹在兩親性聚合物中，而這種物理包裹的方式存在很多弊端，例如在高度稀釋的環境下，納米粒子會發生局部解離，導致藥物的提前釋放，損傷正常的細胞的同時無法保證藥物在腫瘤細胞附近的濃度。其次，傳統的抗腫瘤治療無法達到按需控釋的藥物釋放目的，單一的化療對腫瘤的治療效果無法到達理想的狀態。

發明內容

本發明的目的在于提供一種熱敏動態鍵調控的原位錨定藥物智能釋放的納米載體的制備方法，其可以提高納米粒子在血液循環中的穩定性，在熱刺激響應下發生大尺寸向小尺寸的轉換，大尺寸納米載體可以在血液中長時間循環，小尺寸納米載體增強了腫瘤穿透性，小尺寸納米載體表面的馬來酰亞胺基團保證了藥物在腫瘤細胞表面長時間滯留，克服了腫瘤附近的藥物濃度不夠的缺陷，熱以及谷胱甘肽刺激響應加速了藥物的釋放，同時化療-光熱協同治療，通過熒光以及光聲成像實現診療一體化。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種熱敏動態鍵調控的原位錨定藥物智能釋放的納米載體的制備方法，所述方法包括以下步驟：

(1)呋喃修飾的聚乙二醇親水鏈的制備：對氨基苯甲酸進行修飾合成一端聚乙二醇、一端呋喃的親水鏈，得到呋喃修飾的聚乙二醇親水鏈，其結構為：

(2)馬來酰亞胺疏水前藥分子的制備：首先用炔丙胺與馬來酸酐發生開環反應，然后在二甲苯中發生閉環反應合成炔基馬來酰亞胺，然后與修飾后的帶有二硫鍵的喜樹堿發生點擊反應合成帶有谷胱甘肽刺激響應的馬來酰亞胺疏水前藥分子，其結構式為

(3)兩親性聚合物鏈的制備：將呋喃修飾的聚乙二醇親水鏈與馬來酰亞胺疏水前藥分子發生雙烯合成反應合成具有熱敏智能調控的聚合物鏈，其結構式為