[發(fā)明專利]一種可拮抗hnRNPK蛋白RNA結(jié)合活性的多肽HIP-15及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210361384.4
• 申請日: 2022-04-07
• 公開（公告）號: CN114644685B
• 公開（公告）日: 2023-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周浩;陳莉娟;劉偉;朱建華;陳雪星;李紫平
• 申請（專利權(quán)）人: 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C07K19/00;A61K38/10;A61P35/02
• 代理公司: 北京東方盛凡知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11562
• 代理人: 菅士騰

本發(fā)明公開了一種可拮抗hnRNPK蛋白RNA結(jié)合活性的多肽HIP?15及其應用，屬于分子生物技術(shù)領(lǐng)域，該多肽HIP?15包括白血病腫瘤細胞殺傷結(jié)構(gòu)域和穿膜結(jié)構(gòu)域，其中，白血病腫瘤細胞殺傷結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列如SEQ?ID?No.1所示，穿膜結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列如SEQ?ID?No.2所示。本發(fā)明的抗白血病腫瘤多肽的穿膜結(jié)構(gòu)域本身沒有細胞毒性，但連接白血病細胞殺傷結(jié)構(gòu)域后，有明顯的抑制白血病細胞增殖、克隆形成的效應。本發(fā)明的抗白血病腫瘤多肽，不僅可以單獨作為抗白血病腫瘤的生物治療藥物，還有望結(jié)合其他治療方式來抑制白血病。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及分子生物技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種可拮抗hnRNPK蛋白RNA結(jié)合活性的多肽HIP-15及其應用。

背景技術(shù)

白血病是骨髓中的一種癌癥，會導致產(chǎn)生的白細胞數(shù)量異常增加。它是一類造血干細胞惡性克隆性疾病，克隆性白血病細胞因為增殖失控、分化障礙、凋亡受阻等機制在骨髓和其他造血組織中大量增殖累積，并浸潤其他非造血組織和器官，同時抑制正常造血功能。白血病嚴重影響著人類的健康，目前已有的抗白血病方法雖有一定療效，但仍存在療效低、選擇性差、毒副反應大、易產(chǎn)生耐藥等問題。因此，尋找新型高效低毒的抗白血病藥物一直是國內(nèi)外醫(yī)藥研發(fā)的熱點。

白血病靶向治療是指在分子水平上，通過藥物靶向作用于白血病細胞，使其特異性死亡，而不影響正常組織細胞。與傳統(tǒng)細胞毒化療不一樣，白血病分子靶向治療具有特異性抗腫瘤作用，且毒性明顯減少。靶向治療的發(fā)展使得人類對癌癥的治療更加精準。近十年來，抗腫瘤靶向藥物的研發(fā)已經(jīng)占到腫瘤藥物研發(fā)中的80％，包括小分子抑制劑、單克隆抗體等。

靶向多肽由于易于合成、免疫原性低、活性高、不良反應輕和來源廣泛等優(yōu)點，已應用于抗腫瘤藥物研究。抗瘤性多肽通過與特定位點的結(jié)合，發(fā)揮抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用。因此，越來越多的多肽藥物被開發(fā)并應用于臨床。迄今在生物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的多肽已達數(shù)萬種，廣泛參與調(diào)節(jié)機體內(nèi)各系統(tǒng)、器官、組織和細胞的功能活動，在生命活動中發(fā)揮重要作用。近年來，利用現(xiàn)代生物技術(shù)合成的多肽藥物已成為藥物研發(fā)的熱點之一。

但是針對白血病的靶向多肽面臨靶點尋找困難等問題，所以有必要積極研究針對白血病的靶向多肽的靶點，并給予相應的靶向多肽干預。

hnRNPK(全稱為Heterogeneous?nuclear?ribonucleoprotein?K)是一個多功能的RNA結(jié)合蛋白，主要定位于細胞核，且可以在細胞核與細胞質(zhì)間穿梭。hnRNPK是poly(C)-binding?protein(PCBP)家族的成員。hnRNPK是前體信使RNA(pre-mRNA)代謝所必需的，hnRNPK可以作為支架，組織核酸和其他蛋白伙伴之間的相互作用，在不同階段調(diào)控基因表達。hnRNPK可通過調(diào)控不同的腫瘤靶細胞，從而導致細胞周期的異常調(diào)節(jié)，并在細胞增殖、DNA修復和癌癥進展中發(fā)揮多種功能。研究發(fā)現(xiàn)其在白血病中高表達，促進白血病發(fā)展。已知hnRNPK與多種腫瘤之間有著密切的聯(lián)系，比如乳腺癌、急性白血病、肺癌、神經(jīng)母細胞瘤等，hnRNPK在這些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中均起到促進作用。目前，hnRNPK特異性抑制劑尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種可拮抗hnRNPK蛋白RNA結(jié)合活性的多肽HIP-15及其應用，以解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明通過設(shè)計靶向多肽，針對hnRNPK的作用位點，從而阻斷hnRNPK的促癌效應，最終抑制白血病腫瘤的發(fā)生發(fā)展；并且將該多肽與細胞穿膜肽通過共價鍵連接起來，達到既有靶向白血病腫瘤細胞，又具有高效入胞的效果。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下方案：

本發(fā)明提供一種可拮抗hnRNPK蛋白RNA結(jié)合活性的多肽，所述多肽的氨基酸序列如SEQ?ID?No.1所示。實驗證明，該多肽可競爭性拮抗促癌基因hnRNPK與RNA的結(jié)合，并在細胞水平表現(xiàn)出明顯的腫瘤抑制作用。

本發(fā)明還提供一種多肽在拮抗hnRNPK蛋白RNA結(jié)合活性中的應用，所述多肽的氨基酸序列如SEQ?ID?No.1所示。