[發明專利]聚乙二醇單甲醚修飾阿比特龍化合物的制備方法和用途

在審

• 申請號: 202210356697.0
• 申請日: 2022-03-31
• 公開（公告）號: CN114672013A
• 公開（公告）日: 2022-06-28
• 發明（設計）人: 劉天軍
• 申請（專利權）人: 天津海潤家和創新醫藥研究有限責任公司
• 主分類號: C08G65/332
• 分類號: C08G65/332;C08G65/333;C07J43/00;A61K31/58;A61K31/787;A61P35/00;A61K9/00;A61K9/19;A61K47/60
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本發明公開了用于前列腺腫瘤治療的聚乙二醇單甲醚修飾阿比特龍化合物、含聚乙二醇單甲醚修飾阿比特龍化合物的藥物制劑、制備方法及用途。所述的聚乙二醇單甲醚修飾阿比特龍化合物具有下述結構：本發明的聚乙二醇單甲醚修飾阿比特龍化合物水溶性好，在碳酸氫鈉水溶液中可完全溶解，且制備方式簡單、便捷、收率高，適用于規模化生產，在抗腫瘤方面有顯著的效果，可用于治療前列腺癌腫瘤，具有高效低毒的特點。

技術領域

本發明屬于有機合成和藥物領域，具體涉及一種用于前列腺腫瘤治療的聚乙二醇單甲醚修飾阿比特龍化合物的制備方法和用途，特別是涉及通過將阿比特龍與聚乙二醇單甲醚反應制備聚乙二醇單甲醚修飾阿比特龍化合物，以及此聚乙二醇單甲醚修飾阿比特龍化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是指發生于男性前列腺組織中的惡性腫瘤，常發生在腺體外周或者后葉的腺泡腺管上皮部位。PCa的發病率與患者的年齡有一定關系，多發病于中老年男性，且80％以上的前列腺患者是雄激素依賴性的前列腺癌，其較強的病理異質性，病人5年生存率僅為28％。全世界每年約有68萬男性被確診為PCa患者，其中22萬因為該疾病而導致死亡。以往數據顯示，威脅男性健康的第一惡性腫瘤是肺癌，而最新數據表明，PCa將會取而代之成為新的最大威脅，目前占男性惡性腫瘤發病率的21％。

醋酸阿比特龍作為一種新型的雄激素合成抑制劑，可中斷睪丸、腎上腺和腫瘤本身的雄激素合成，全面抑制人體內雄激素的產生，顯著降低PSA水平，而且能夠有效的減小腫瘤體積，明顯延長晚期前列腺癌患者的患者生命，副作用小，安全性較高。醋酸阿比特龍是一種脂溶性化合物，其辛醇-水分配系數5.12(Log P)，屬于幾乎不溶或不溶于水。根據FDA公開的資料，醋酸阿比特龍片生物利用度極低，由于極低的水溶解性，導致人體對其吸收不良，大部分藥物被排泄，不易達到預期的治療，故需加大劑量來提高藥效，這樣不僅增加了用藥成本，同時也增大其對機體的毒副作用。此外，口服給藥后，醋酸阿比特龍的藥動學受食物的影響非常大，與食物尤其高脂飲食同服時體內藥物暴露量顯著增加，患者需要在服藥前后2小時嚴格禁食。文獻報道，服用醋酸阿比特龍同時進行低脂飲食，會使醋酸阿比特龍C_max和AUC值分別增加7倍和5倍，而同時進行高脂飲食會相應增加17倍和10倍。因此，醋酸阿比特龍應避免與食物同服。

針對阿比特龍生物利用度極低以及毒副作用等現狀，目前解決的方法主要集中在改變劑型方面。例如：將阿比特龍通過單乳液溶劑蒸發法制備成PLGA納米粒以提高阿比特龍生物利用度，或將阿比特龍包封或鍵合在血清白蛋白等生物材料上，提高水溶性；但是前者沒有實質性解決水溶性問題，后者藥效沒有得到顯著性提高，而且這一系列制劑改良方式制備工藝復雜、難以實現規模化生產，且無法有效提高阿比特龍的活性以及降低毒性。因此，對阿比特龍進行水溶性改造，有效提高其抗前列腺腫瘤效果，降低體內毒性，制備高效、低毒，易于工業化生產的水溶性阿比特龍化合物及制劑是目前研究的重點。

本實驗室長期致力于水溶性化合物的研究，前期開發了多氨基多羧酸修飾阿比特龍衍生物和水溶性紫杉醇，生產工藝簡單，在保證腫瘤抑制效果的同時降低了體內毒性。在此基礎上，我們進一步對阿比特龍進行水溶性改造，通過聚乙二醇單甲醚基團結構修飾，我們得到了一系列結構新穎的聚乙二醇單甲醚修飾阿比特龍化合物，水溶性得到極大提高，且毒性大大降低，豐富了水溶性阿比特龍的基礎研究內容，擴寬了治療前列腺腫瘤的藥物和途徑，為今后的臨床應用提供理論依據。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種注射用聚乙二醇單甲醚修飾阿比特龍化合物。

本發明的第二個目的是提供一種聚乙二醇單甲醚修飾阿比特龍化合物的制備方法。

本發明的第三個目的是提供一種聚乙二醇單甲醚修飾阿比特龍化合物的藥物制劑，其中包含作為活性成分的聚乙二醇單甲醚修飾阿比特龍化合物和賦形劑、增溶劑、增溶乳化劑、抗氧化劑。

本發明的第四個目的是提供一種聚乙二醇單甲醚修飾阿比特龍化合物及其藥物制劑作為抗腫瘤藥物的用途。