[發明專利]一種5-硝基-6-甲基煙酸乙酯的合成方法

在審

• 申請號: 202210355705.X
• 申請日: 2022-04-06
• 公開（公告）號: CN114605320A
• 公開（公告）日: 2022-06-10
• 發明（設計）人: 孫光明;徐明;黃爾清;顧玉龍;金玉寶
• 申請（專利權）人: 南京艾康生物科技有限公司
• 主分類號: C07D213/80
• 分類號: C07D213/80;C07D213/803
• 代理公司: 南京擎天知識產權代理事務所(普通合伙) 32465
• 代理人: 涂春春

本發明提供了一種5?硝基?6?甲基煙酸乙酯的合成方法，屬于有機合成技術領域，包括以下步驟：(1)以2?羥基?6?甲基煙酸（I）為原料，經濃硫酸和濃硝酸組成的混酸硝化得到2?羥基?5?硝基?6?甲基煙酸（II）(2)2?羥基?5?硝基?6?甲基煙酸經三氯氧磷氯代、乙醇酯化得到2?氯?5?硝基?6?甲基煙酸乙酯（III）；(3)2?氯?5?硝基?6?甲基煙酸乙酯經水合肼肼解得到2?肼基?5?硝基?6?甲基煙酸乙酯（IV）；(4)2?肼基?5?硝基?6?甲基煙酸乙酯經硫酸銅水溶液得目標產物5?硝基?6?甲基煙酸乙酯（V）。本發明提供的方法原料易得，成本低、收率高、操作簡單，適合工業大生產的要求。

技術領域：

本發明屬藥物化學合成領域，具體涉及一種喹諾酮類藥物中間體5-硝基-6-甲基煙酸乙酯的合成方法。

背景技術：

喹諾酮類（quinolones）是人工合成的含4-喹諾酮基本結構，對細菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有選擇性抑制作用的抗菌藥物。目前發展迅速，臨床廣為使用。80年代合成的4-氟喹諾酮類如環丙沙星、氧氟沙星等由于具有廣譜、口服有效、副作用較少、耐藥性強等優點。喹諾酮類藥物目前已發展到第四代藥物，發展迅速，臨床廣為使用，代表了特別重要的治療進展。

關于目前該喹諾酮類藥物中間體5-硝基-6-甲基煙酸乙酯（V），主要用于PARP1抑制劑藥物領域。是合成PARP1抑制劑藥物所需的重要中間體。目前還沒有公開報道的合成方法。

發明內容：

本發明設計了一條新的路線，即以2-羥基-6-甲基煙酸（I）為起始原料，通過合成化合物（II）、（III）、（IV），最終得到化合物5-硝基-6-甲基煙酸乙酯（V）。

本發明提供了式V化合物的合成方法，其由以下路線制得：

其中，（1）以式1化合物為原料，經濃硫酸和濃硝酸組成的混酸硝化得到式II化合物；(2) 式II化合物經三氯氧磷氯代、乙醇酯化得到式III化合物；(3) 式III化合物經水合肼肼解得到式IV化合物；(4)IV化合物經硫酸銅水溶液處理得到式V化合物。

優選地，式1化合物合成式II化合物步驟中，混酸與式1化合物的質量比為2.0~3.0:1.0，濃硝酸與濃硫酸質量比1:2.-2.5，進一步優選地，式1化合物合成式II化合物步驟中，混酸的滴加溫度為-5~5^oC，反應溫度為85~90^oC。

式II化合物合成式III化合物步驟中，溶劑選用甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿或氯苯；式II化合物與氯氧磷摩爾比為1.0：2.0~4.0，進一步優選1.0:3.0；氯代催化劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二異丙基乙胺或三乙胺，進一步優選為N,N-二甲基甲酰胺。

優選地，式III化合物合成式IV化合物步驟中，反應溶劑為乙醇或二氧六環；式III化合物與水合肼的反應摩爾比為1.0:2.0~4.0，進一步優選為1.0:2.0 ；反應溫度為40~60^oC，進一步優選反應溫度50^oC。

優選地，式IV化合物合成式V化合物的步驟中，式IV化合物與硫酸銅的摩爾比為1.0:1.0~5.0；進一步優選為1.0:3.0；反應溫度為80~100^oC，進一步優選反應溫度95^oC。

有益效果：本發明設計了一條新的路線，即以2-羥基-6-甲基煙酸（I）為起始原料，通過合成化合物（II）、（III）、（IV），最終得到化合物5-硝基-6-甲基煙酸乙酯（V）。該條路線，原料易得，制備方法簡便，收率高、便于工業化生產。

具體實施方式