[發明專利]主動脈疾病遺傳突變自動化解讀系統HTAADVar

有效

• 申請號: 202210352915.3
• 申請日: 2022-04-02
• 公開（公告）號: CN114783589B
• 公開（公告）日: 2022-10-04
• 發明（設計）人: 周維真;張玉晶
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院阜外醫院
• 主分類號: G16H50/20
• 分類號: G16H50/20;G16H50/30;G16H50/80
• 代理公司: 北京蕙識同聯專利代理事務所(特殊普通合伙) 11966
• 代理人: 劉曄

本申請涉及生物信息學分析領域，具體提供一種遺傳性主動脈病(HTAAD)突變自動化解讀系統及其構建方法，通過構建疾病相關基因遺傳突變數據庫，基于解讀規范實現疾病的自動化解讀；相比于傳統方法，本申請自動化解讀系統具有解讀效率高、靈活性好、靈敏度高、特異性好、準確度高等諸多優勢，具有良好臨床應用前景。

技術領域

本申請屬于生物信息學分析技術領域，具體涉及一種HTAAD疾病突變自動化解讀系統及其構建方法。

背景技術

隨著下一代測序技術的快速發展，基因檢測被廣泛應用于臨床，可輔助遺傳性疾病的分子診斷、高危人群疾病篩查和指導生育等。為了準確地評估突變的臨床致病性，2015年美國醫學遺傳學和基因組學學院(ACMG)和分子病理學協會(AMP)制定了遺傳病突變解讀標準和指南，極大地推動了臨床解讀的規范性。但是，由于ACMG/AMP指南并沒有明確規定每一項評判標準的細節和參數，不同的數據解讀人員會根據各自的經驗和對指南的理解指定具體的解讀細則，花費大量人力手工從文獻和數據庫中搜索各類證據從而進行解讀，因此解讀過程耗時耗力，且因個人獲取信息的能力，具體解讀指標和閾值的不同，不同實驗室解讀一致性往往并不高。為了解決這些瓶頸問題，研究人員開發了解讀工具InterVar(https://wintervar.wglab.org/)來輔助解讀，但其解讀過程依賴于目前大型公共數據庫，如ClinVar和gnomAD。此類數據庫并非為了突變解讀而設計，且大多直接由用戶上傳，沒有經過專家評估，往往存在突變疾病命名不標準，突變致病性分類標準不一致，缺乏解讀關鍵數據，如家系共分離、遺傳方式等，限制了解讀的準確性。此外，InterVar這類通用解讀軟件目的是能輔助所有遺傳性疾病解讀，因此在解讀過程中缺乏對基因和疾病特異性的考量，在特定疾病的解讀中往往表現不佳。開發針對具體疾病的自動解讀系統成為了本領域科研人員亟待解決的問題和研究的重點。

當前，研究者試圖在不同疾病中開發了一些疾病特異性解讀工具，譬如聽力損傷突變解讀工具VIP-HL、癌癥突變解讀工具VIC和專門針對BRCA1的軟件neXtProt。在心血管疾病領域，也有類似的解讀工具發布，例如CardioClassifier和CardioVAI。但上述解讀工具雖然考慮到了疾病和基因的一些特點，解讀結果較通用工具表現有所提高，但它們均為半自動化解讀工具，解讀過程主要還是從ClinVar和gnomAD獲取公共數據，其解讀結果的準確度極大依賴于用戶輸入的解讀證據，在解讀效率上并沒有很大提高，并未解決解讀中的瓶頸問題。因此，如何解決上述難點，實現疾病突變解讀的全自動化是亟待解決的問題。

主動脈疾病是一種慢性進展性疾病且發病隱匿，如不及時診斷和治療往往會出現嚴重的不良事件，導致死亡。有鑒于此，提出本申請。

發明內容

針對上述現有技術缺陷，本申請的核心目的是尋求一種能夠對突變位點進行自動化解讀的系統。

為達到上述目的，本申請所采用的技術方案如下：

本申請首先提供一種遺傳疾病突變數據庫的構建方法，其特征在于，包括如下步驟：

1)疾病相關基因確定：

依據遺傳學研究數據、基因與疾病功能學研究數據，和/或結合自產患者及其家屬的臨床測序數據，確定疾病相關基因；

2)文獻收集及數據收錄：

基于相關基因進行文獻檢索，并進行文獻過濾和數據收錄；

所述文獻過濾和數據收錄包括：針對每篇文獻進行人工審閱，對文獻信息、突變信息、家系信息、樣本信息及功能學研究結果進行突變解讀關鍵信息的收錄；

3)突變注釋：

根據文獻提供的突變信息，進行突變注釋；

所述注釋內容包括突變類型、外顯子編號、內含子編號、所在蛋白結構域、人群頻率、基因組重復區段、突變有害性的多軟件預測結果；