[發明專利]1,3-二咖啡酰奎寧酸在用于制備治療肝癌的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202210352914.9
• 申請日: 2022-04-01
• 公開（公告）號: CN114652710A
• 公開（公告）日: 2022-06-24
• 發明（設計）人: 王瑋;邢春艷
• 申請（專利權）人: 北京濟全生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/216
• 分類號: A61K31/216;A61P35/00
• 代理公司: 北京中和立達知識產權代理有限公司 11756
• 代理人: 鄭茹

本發明公開了1,3?二咖啡酰奎寧酸在用于制備治療肝癌的藥物中的用途，并且通過研究證實了1,3?二咖啡酰奎寧酸可通過促進肝癌細胞中抑癌基因p53的表達量，從而起到抑制肝癌發生發展的效果。為肝癌的臨床治療提供了新的思路。

技術領域

本發明涉及藥物治療領域，更為具體的，本發明涉及1，3-二咖啡酰奎寧酸用于制備治療肝癌的藥物的用途。

背景技術

p53基因是一種分子量為43.7KDa的蛋白質，但因蛋白條帶出現在Marker所示53KDa處，命名為P53。因為蛋白中含有大量的脯氨酸，電泳速度被拖慢。p53基因的失活對腫瘤形成起重要作用。mdm2突變與P53突變不共存，p53是一個重要的抗癌基因，其野生型使癌細胞凋亡，從而防止癌變；還具有幫助細胞基因修復缺陷的功能。p53的突變型會提高癌變。

p53基因表達產物P53蛋白由393個氨基酸殘基構成，在體內以四聚體的形式存在，半衰期為20-30分鐘。正常情況下，細胞中P53蛋白的含量很低，因其半衰期短，所以很難檢測出來，但在生長增殖的細胞中，可升高5-100倍以上。野生型P53蛋白在維持細胞正常生長、抑制惡性增殖種起著重要作用，因而被冠上“基因衛士”的稱號。p53基因時刻監控著細胞染色體DNA的完整性，一旦細胞染色體DNA遭到損害，P53蛋白與基因的DNA的相應結合部位結合，起特殊轉錄因子的作用，活化p21基因轉錄，使細胞停滯于G1期；抑制解鏈酶的活性；并與復制因子A相互作用，參與DNA的復制與修復。如果修復失敗，P53蛋白即啟動程序性死亡(凋亡)過程誘導細胞自殺，阻止有癌變傾向的突變細胞的生成，從而防止細胞惡變。當p53基因發生突變后，由于空間構象影響到轉錄活化功能及P53蛋白的磷酸化過程，這不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因的功能。突變的P53蛋白與野生型的P53蛋白相結合，形成的這種寡居蛋白不能結合DNA，使得一些癌變基因轉錄失控導致腫瘤發生。p53介導的細胞信號轉導途徑在調節細胞正常生命活動中起重要作用，它與細胞內其它信號轉導通路間的聯系十分復雜，其中p53參與調控的基因已超過160種因此，Levine等學者提出了p53基因網絡的概念：他們認為不能孤立地觀察各個基因的生物學功能，而應該將它們組合起來看待。p53蛋白主要分布于細胞核漿，能與DNA特異結合，其活性受磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻譯后修飾調控。正常p53的生物功能好似“基因組衛士(guardian of the genome)”，在G1期檢查DNA損傷點，監視基因組的完整性。如有損傷，p53蛋白阻止DNA復制，以提供足夠的時間使損傷DNA修復；如果修復失敗，p53蛋白則引發細胞凋亡；如果p53基因的兩個拷貝都發生了突變，對細胞的增殖失去控制，導致細胞癌變。

洋薊素(1，3-二咖啡酰奎寧酸，CAS號：30964-13-7，分子式：C₂₅H₂₄O₁₂，分子量：516.45)，又稱朝薊素，洋薊酸，英文名：1，3-Dicaffeoylquinic acid。存在于菊科植物洋薊(Cynara scolymus L.)、森林千里光(Senecio nemorensis L.)全草中，臨床主要用于治療由肝功能不足引起的各種疾病。能增強膽汁降低脂肪，肝臟解毒，預防脂肪肝；能有效抑制LDL膽固醇氧化，降低膽固醇。目前尚無關于洋薊素對p53通路的生理調節活性的研究報道。

發明內容

為了填補現有技術的空白，本發明首次公開了洋薊素對p53基因表達的調節作用，以及其抗肝癌的活性。更為具體的，本發明提供如下的技術方案：

本發明的第一個方面，提供一種1，3-二咖啡酰奎寧酸在制備促進p53基因表達的藥物中的應用。

本發明的第二個方面，提供一種1，3-二咖啡酰奎寧酸在制備治療肝癌的藥物中的應用。

本發明的第三個方面，提供一種治療肝癌的藥物組合物，其中，所述藥物組合物的活性成分為1，3-二咖啡酰奎寧酸。