[發明專利]PSGL-1調控劑及其用途

在審

• 申請號: 202210351534.3
• 申請日: 2015-07-08
• 公開（公告）號: CN114767858A
• 公開（公告）日: 2022-07-22
• 發明（設計）人: L·M·布蘭德利;R·蒂諾科
• 申請（專利權）人: 桑福德伯納姆醫學研究所
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P31/00;A61P35/00;A61P37/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 賀淑東;武晶晶

本發明涉及P?選擇蛋白糖蛋白配體?1(PSGL?1)調控免疫系統和免疫應答的開創性發現。具體而言，本發明提供提高多功能T細胞存活和病毒清除的PSGL?1激動劑和拮抗劑。本發明進一步提供使用PSGL?1調控劑治療傳染病，癌癥和免疫性和炎性疾病和病癥的方法。

本申請是申請日為2015年07月08日、申請號為201580046442.2、發明名稱為“PSGL-1調控劑及其用途”的中國專利申請(其對應PCT申請的申請日為2015年07月08日、申請號為PCT/US2015/039586)的分案申請。

對相關申請的交叉援引

本申請要求2014年7月8日提交的美國流水號62/022,191依據35U.S.C.§119(e)的優先權，通過援引將其全部內容完整收入本文。

本發明是部分利用(美國)國家衛生研究院授予的基金No.P01AI046530-14，No.R01AI06895-01A1和No.P30CA030199-32在政府支持下做出的。美國政府享有本發明的某些權利。

發明領域

一般而言，本發明涉及抗體，更具體而言，涉及P-選擇蛋白糖蛋白配體-1(PSGL-1)調控劑的用途及其調控免疫應答和治療傳染病，癌癥和免疫性和炎性相關疾病和病癥的用途。

發明背景

由T淋巴細胞進行的免疫應答對于針對微生物保護宿主至關重要的，但是它們在慢性感染中會變成功能障礙的。有慢性病毒感染，諸如HIV和丙型和乙型肝炎時，T細胞應答逐漸喪失功能且許多T細胞經歷凋亡。剩余T細胞阻滯于功能障礙性狀態，即表型衰竭。雖然了解不完全，但是已經在克隆13株(Cl13)慢性感染的淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)模型中為T細胞衰竭鑒定了數種根本機制。在此模型中，將病毒特異性CD8+ T細胞長期暴露于抗原和I型干擾素，導致包括PD-1，LAG-3，CD160，和BTLA在內的免疫抑制性受體表達上調。細胞還損失活動力，顯示改變的轉錄調節，且具有升高的抑制性細胞因子IL-10和TGFβ生成。隨著時間，CD8+ T細胞損失它們的增殖潛力，細胞毒性功能和生成IL-2，TNF-α和IFN-γ的能力。CD4+ T細胞展示類似改變的分化及抑制性受體上調和功能損失。重要的是，病毒特異性CD4+ T細胞能挽救衰竭的CD8+ T細胞，使得它們能夠介導病毒清除。認為由CD4+ T細胞生成的IL-2和IL-21有助于逆轉缺陷型CD8+ T細胞應答–暗示適宜的效應器分化必需的關鍵細胞因子在慢性感染后變成限制性的。因此，數種整合過程的相互作用聯合起來廢除免疫系統消除慢性病毒感染的能力。

包括皮膚，肺，和腎在內的許多癌癥建立與在包括HIV，丙型和乙型肝炎在內的慢性病毒感染中觀察到的那些相似的免疫遏制狀態且共享免疫功能障礙的許多共同特征。這些包括響應的T細胞死亡及包括PD-1，Lag-3和CTLA-4在內的抑制性受體上調。因此，致力于強化抗腫瘤T細胞應答的至關重要功能的免疫療法是在這些設置中根除癌癥所必需的。現在清楚慢性病毒和腫瘤通過強占防止過度免疫應答的天然檢查來侵占免疫系統。生物醫學研究的一項主要難題是如何開發逆轉這種免疫遏制和促進腫瘤消除的療法。

現在清楚逆轉T細胞功能障礙能在廣泛的臨床設置中重建免疫應答和實現疾病消退。粘附機制調節T細胞在淋巴樣和非淋巴樣組織二者中的積累。已經使用調控粘附分子表達來影響效應和記憶T細胞發育和區分處于不同分化階段的細胞。P-選擇蛋白糖蛋白配體-1(PSGL-1)(它是L，E，和P選擇蛋白受體家族的一種配體)在慢性LCMV感染后在T細胞上高度誘導。主要認識到PSGL-1調節T細胞運輸入發炎組織中，和在穩態條件下和在炎性應答后介導T細胞遷移入淋巴樣組織中。PSGL-1還能在應答消退后調節記憶T細胞歸巢至骨髓。

盡管有通過阻斷免疫抑制性受體(例如PD-1/PD-L1，CTLA-4)和通過抗腫瘤T細胞能極大改善廣泛癌癥的免疫破壞的新治療，但是功效限于患者子集(常常30％)。如此，存在至關重要的需要開發利用免疫系統的新策略在非響應性患者中實現有效的免疫療法。

發明概述