[發明專利]一種四氮雜環十二烷衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 202210348432.6
• 申請日: 2022-04-01
• 公開（公告）號: CN114685391A
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 方進;張明輝;茆廷玉;周潔;高陽;王亞農
• 申請（專利權）人: 蘇州美諾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D257/02
• 分類號: C07D257/02;C07D405/04;C07F7/10
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 汪青

1.一種四氮雜環十二烷衍生物的制備方法，其特征在于：所述制備方法包括：

將式VI所示的化合物在酸性條件下進行縮酮水解反應，再在堿性條件下水解，酸化后制得式X所示的四氮雜環十二烷衍生物。

2.根據權利要求1所述的四氮雜環十二烷衍生物的制備方法，其特征在于：所述酸性條件通過加入選自鹽酸、三氟乙酸和硫酸中的一種或多種酸形成，所述堿性條件通過加入選自氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀中的一種或多種堿形成，所述酸和所述式VI所示的化合物的摩爾比為1-2:1，所述堿性條件下的pH值為12-13。

3.根據權利要求1或2所述的四氮雜環十二烷衍生物的制備方法，其特征在于：將式VI所示的化合物加入到水中，加入酸，進行縮酮水解反應；加入堿調節pH至12～13，進行水解反應；酸化后制得式X所示的四氮雜環十二烷衍生物。

4.根據權利要求1所述的四氮雜環十二烷衍生物的制備方法，其特征在于：所述制備方法還包括：使式V所示的化合物在有機溶劑中，在堿性條件下與溴乙酸叔丁酯反應，再加入堿性物質與溴乙酸乙酯，反應制得式VI所示的化合物。

5.根據權利要求4所述的四氮雜環十二烷衍生物的制備方法，其特征在于：所述有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或兩種的組合，所述堿性條件通過加入選自醋酸鈉、醋酸鉀中的一種或兩種堿形成，所述堿和式V所示的化合物的摩爾比為1-1.5:1；和/或，所述式V所示的化合物和所述有機溶劑的質量體積比為1g:10-15ml，所述溴乙酸叔丁酯和式V所示的化合物的摩爾比為1-1.2:1；和/或，所述堿性物質選自醋酸鈉、醋酸鉀中的一種或兩種的組合，所述堿性物質和式V所示的化合物的摩爾比為1-2.0:1；和/或，所述溴乙酸乙酯和式V所示的化合物的摩爾比為1-2.0:1。

6.根據權利要求4所述的四氮雜環十二烷衍生物的制備方法，其特征在于：所述制備方法還包括：使式IV所示的化合物在溶劑中，脫氨基保護制得式V所示的化合物，式IV中，G為氨基保護基。

7.根據權利要求6所述的四氮雜環十二烷衍生物的制備方法，其特征在于：所述氨基保護基為芐氧羰基，所述脫氨基保護的方法為在鈀催化劑的存在下，加氫還原。

8.根據權利要求7所述的四氮雜環十二烷衍生物的制備方法，其特征在于：所述溶劑選自甲醇和乙醇中的一種或兩種；所述鈀催化劑選自鈀碳和氫氧化鈀中的一種或兩種；和/或，所述式IV所示的化合物和溶劑的質量體積比為1g:5-15ml；所述鈀催化劑的質量為式IV所示的化合物質量的5％-15％。

9.根據權利要求6所述的四氮雜環十二烷衍生物的制備方法，其特征在于：所述制備方法還包括：使式III所示的化合物在溶劑中，與4,4-二甲基-3,5,8-三氧雜雙環[5,1,0]辛烷反應制得式IV所示的化合物，式III中，G為氨基保護基。

10.根據權利要求9所述的四氮雜環十二烷衍生物的制備方法，其特征在于：使式III所示的化合物制備式IV所示的化合物的步驟中，所述溶劑選自叔丁醇和異丙醇中的一種或兩種的組合；所述4,4-二甲基-3,5,8-三氧雜雙環[5,1,0]辛烷與式III化合物的摩爾比為1-2:1；所述式III化合物和溶劑的質量體積比為1g:5-15ml。

11.根據權利要求9所述的四氮雜環十二烷衍生物的制備方法，其特征在于：所述制備方法還包括：使式II所示的化合物在溶劑中，在堿性條件下與溴乙酸乙酯反應制得式III所示的化合物，式II中，G為氨基保護基。