[發明專利]堿性氨基酸修飾氨基四苯基卟啉化合物治療骨髓炎的用途

在審

• 申請號: 202210342791.0
• 申請日: 2022-03-31
• 公開（公告）號: CN114558136A
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發明（設計）人: 劉天軍
• 申請（專利權）人: 天津海潤家和創新醫藥研究有限責任公司
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61P7/00;A61P19/08;A61P31/04
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• 代理人: 暫無信息

本發明公開了堿性氨基酸修飾氨基四苯基卟啉化合物治療骨髓炎的用途。所述的氨基酸修飾氨基四苯基卟啉化合物具有下述結構：實驗證明：堿性氨基酸修飾氨基四苯基卟啉化合物在光動力治療耐藥菌感染所致的兔脛骨骨髓炎過程中，可以殺滅導致感染的金黃色葡萄球菌，抑制炎癥因子的分泌，促進骨組織的愈合。同時，堿性氨基酸修飾氨基四苯基卟啉化合物介導的光動力療法聯合抗生素在骨髓炎治療方面具有一定的協同作用，能夠在一定程度上減少抗生素的使用劑量，為骨髓炎的臨床治療提供了新方法。

技術領域

本發明屬于藥物領域，具體涉及堿性氨基酸修飾氨基四苯基卟啉化合物治療骨髓炎的用途，特別是涉及四個賴氨酸修飾的氨基四苯基卟啉化合物在制備光動力治療骨髓炎藥物中的應用。

背景技術

骨髓炎是一種由感染微生物引起的炎癥性骨疾病，能導致骨組織的進行性破壞和壞死^[1]。骨髓炎可分為三種亞型：急性、亞急性和慢性。急性和亞急性骨髓炎主要發生在兒童和老年人中^[2]。慢性骨髓炎在開放性骨折、糖尿病和耐藥菌所致骨感染中較為常見^[3]，約20％糖尿病足患者會并發骨髓炎^[4]。骨髓炎能夠導致骨缺損、骨壞死，具有較高的復發率。

目前骨髓炎的治療方法主要包括手術清創和抗生素治療^[5]。手術清創很難徹底清除髓腔內殘留的致病菌^[6]。抗生素的廣泛大劑量應用也會導致多重耐藥菌株的產生，使得耐藥菌株所致骨髓炎的治療越來越棘手^[7]。目前，骨髓炎因治療過程緩慢，治愈率較低，病情嚴重的患者還會面臨截肢的風險，成為骨科醫生面臨的難題之一^[8]。因此，探尋一種具有療效好、副作用少、能有效減少復發的治療方法是臨床醫生迫切解決的問題。光動力抗菌化學療法因毒副作用小，不易產生耐藥性和抗菌譜廣等優點而逐漸引起人們的關注^[9]。

光動力抗菌化學療法(Photodynamic Antimicrobial Chemotherapy，PACT)的原理是無毒副作用的光敏劑先特異性的聚集在細菌體內，然后用適當波長的可見光照射細菌，激活細菌體內的光敏劑以產生對細菌具有毒性的活性氧(ROS)，達到滅活細菌的目的^[10]。近年來，其臨床適應證已從惡性腫瘤擴展到越來越多的良性疾病。PACT被認為是一種能有效滅活多種微生物的方法，對于耐藥菌及細菌形成的生物膜均有很好的滅菌效果。因其具有靶向性強、毒副作用低、抗菌譜廣、起效快、可重復治療和無耐藥的特點，目前已在淺表局限性感染的治療中被廣泛應用。體外^[11,12]和體內^[13,14]的研究表明，PACT具有抗感染特性和促進傷口愈合的作用。目前，PACT在治療淺表感染的報道相對較多，而PACT治療骨髓炎鮮有文獻報道。

本實驗室設計合成了一系列具有良好理化性質的堿性氨基酸修飾氨基四苯基卟啉化合物，其中化合物LD4具有良好的水溶性、低毒和靶向性，在感染性疾病的治療中表現出更廣譜的殺菌效果^[15]、更好的生物相容性及穩定性^[16,17]。它能有效殺滅革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌，抑制炎癥因子的分泌，促進傷口感染后創面愈合。前期實驗表明，LD4對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、大腸桿菌和銅綠假單胞菌的體外滅菌效果良好；體內實驗顯示，LD4介導的PACT對三種混合細菌所致的大鼠創面感染的治療效果也很好。

在骨髓炎的治療中，全身使用抗生素會導致感染部位抗生素濃度較低，難以達到徹底滅活感染灶內致病菌的目的^[18]。而PACT作為抗生素治療的有益補充，可直接作用于骨感染區域，達到滅菌、清潔的治療效果。本申請利用LD4介導的PACT治療骨髓炎髓腔內、外的感染，PACT直接作用于感染區域，滅活感染灶內的致病菌，達到治療骨髓炎的目的。

參考文獻

[1]Daniel P L,Francis A W.Osteomyelitis[J].Lancet,2004,364(9431):369-379.