[發(fā)明專利]一種3,3-二氟亞甲基核苷化合物及其制備方法與應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210337494.7
• 申請日: 2022-03-31
• 公開（公告）號: CN114656430A
• 公開（公告）日: 2022-06-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姜耀甲;王飛;付瑞
• 申請（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D307/30
• 分類號: C07D307/30;C07H1/00;C07H19/073;C07D405/04
• 代理公司: 北京匯捷知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11531
• 代理人: 霍從芳

本發(fā)明公開了一種3,3?二氟亞甲基核苷化合物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明在惰性氣體氛圍、攪拌條件下，將0.18～0.22mmol(E)?3?(二甲基氨基)?1?苯基丙?2?烯?1?酮、0.38～0.42mmol二氟溴乙酸乙酯依次加入到0.58～0.62mmol三正丙胺得到混合液，往混合液中加入1～3mL溶劑四氫呋喃得到反應(yīng)液，將反應(yīng)液在5min內(nèi)升溫至95～105℃后反應(yīng)48小時；在反應(yīng)結(jié)束后過濾除去反應(yīng)液中的不溶性固體，將所得溶液減壓蒸餾、濃縮分離，得到目標(biāo)產(chǎn)物3,3?二氟亞甲基核苷化合物。本發(fā)明制備方法所需工藝條件簡單，反應(yīng)條件溫和；所得化合物可應(yīng)用在藥物分子的偕二氟亞甲基呋喃骨架的制備中。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成方法學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種3,3-二氟亞甲基核苷化合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

二氟卡賓是重要的化工中間體，廣泛應(yīng)用于含氟醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料科學(xué)。但已發(fā)展的的二氟卡賓試劑多集中在XCF₂COOR、FSO₂CF₂COOR、XCF₂TMS和Ph₃P⁺CF₂CO₂^-等，目前已開發(fā)的產(chǎn)生二氟卡賓的方法多使用昂貴的金屬催化劑，從原子經(jīng)濟(jì)性和成本效率來說，需要一種更簡單的二氟卡賓策略。

2017年，有研究團(tuán)隊在長期研究過渡金屬催化的氟化反應(yīng)基礎(chǔ)上，利用廉價的工業(yè)原料二氟一氯甲烷(ClCF₂H)，對芳香化合物直接二氟甲基化。該方法中，雖然原料易得，但是反應(yīng)仍然需要過量的底物，當(dāng)量的添加劑，經(jīng)過過渡金屬催化二氟卡賓的形成。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的首要目的在于提供一種3,3-二氟亞甲基核苷化合物。

本發(fā)明的再一目的在于經(jīng)由非金屬化合物底物、非金屬催化的二氟卡賓機(jī)理，提出上述3,3-二氟亞甲基核苷化合物的制備方法，旨在解決解決現(xiàn)有方法使用金屬化合物底物和/或過渡金屬條件的問題。

本發(fā)明的再一目的在于提供上述3,3-二氟亞甲基核苷化合物的應(yīng)用。

本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的，一種3,3-二氟亞甲基核苷化合物，該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式(Ⅰ)所示：

本發(fā)明公開了一種3,3-二氟亞甲基核苷化合物的制備方法，該方法包括以下步驟：

(1)在惰性氣體氛圍、攪拌條件下，將0.18～0.22mmol(E)-3-(二甲基氨基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮、0.38～0.42mmol二氟溴乙酸乙酯依次加入到0.58～0.62mmol三正丙胺得到混合液，往混合液中加入1～3mL溶劑四氫呋喃得到反應(yīng)液，將反應(yīng)液在5min內(nèi)升溫至95～105℃后反應(yīng)48小時；

(2)反應(yīng)結(jié)束后過濾除去反應(yīng)液中的不溶性固體，將所得溶液減壓蒸餾、濃縮分離，得到目標(biāo)產(chǎn)物3,3-二氟亞甲基核苷化合物。

優(yōu)選地，其特征在于，在步驟(1)中，所述惰性氣體為氮氣。

優(yōu)選地，在步驟(1)中，將0.2mmol(E)-3-(二甲基氨基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮、0.4mmol二氟溴乙酸乙酯依次加入到0.6mmol三正丙胺得到混合液，往混合液中加入2mL溶劑四氫呋喃得到反應(yīng)液，將反應(yīng)液升溫至100℃后反應(yīng)48小時。

優(yōu)選地，在步驟(2)中，所述減壓蒸餾通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀完成，具體參數(shù)為：壓力150hPa、水浴溫度40℃、蒸發(fā)時間15～25min；所述濃縮分離通過層析柱色譜分離技術(shù)完成，具體參數(shù)為：硅膠200～300目，展開劑極性乙酸乙酯/石油醚＝5/95(v/v)。

本發(fā)明進(jìn)一步公開了上述3,3-二氟亞甲基核苷化合物在制備藥物分子中偕二氟亞甲基呋喃骨架中的應(yīng)用。