[發(fā)明專利]一種鼻腔給藥野黃芩苷鎂溫度敏感原位凝膠制劑及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210337091.2
• 申請(qǐng)日: 2022-04-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114948855A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-08-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉翠哲;常金花;張琳;王雨欣;毛曉霞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 承德醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K9/06
• 分類號(hào): A61K9/06;A61K31/352;A61K36/28;A61K47/40;A61K47/10;A61P9/10
• 代理公司: 北京中知星原知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11868
• 代理人: 王維佳

一種鼻腔給藥野黃芩苷鎂溫敏原位凝膠及其制備方法，是以野黃芩苷鎂為原料藥，采用泊洛沙姆407和泊洛沙姆P188為基質(zhì)，羥丙基?β?環(huán)糊精為吸收促進(jìn)劑，各組分的質(zhì)量濃度為：野黃芩苷鎂0.5％～15％，泊洛沙姆407 17％～25％，泊洛沙姆188 0％～2％，羥丙基?β?環(huán)糊精0％或0.5％。制備方法：取處方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，置于50mL燒杯中，加入純水10mL，攪拌溶解。在4℃下存放24h以上，得到空白凝膠基質(zhì)；再取處方量的野黃芩苷鎂和羥丙基?β?環(huán)糊精(也可以不加)，置于空白凝膠基質(zhì)中，在常溫下攪拌，直至野黃芩苷鎂全部溶解，放入4℃冰箱24h得到野黃芩苷鎂溫敏型原位凝膠。本發(fā)明的野黃芩苷鎂溫敏原位凝膠鼻腔給藥后，使得野黃芩苷鎂在腦組織的濃度顯著提高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鼻腔給藥野黃芩苷鎂溫度敏感原位凝膠的制備方法。

背景技術(shù)

心腦血管疾病是由于血液黏稠、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、高脂血癥等導(dǎo)致的心臟、大腦及全身組織發(fā)生的缺血性或出血性疾病，具有“發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、死亡率高、致殘率高和并發(fā)癥多”即“四高一多”等特點(diǎn)。目前心腦血管疾病已成為我國(guó)第一位疾病死亡原因，嚴(yán)重威脅了我國(guó)人民的健康。

心腦血管疾病包括心血管和腦血管疾病。腦卒中是一類急性的腦血管疾病，其發(fā)病后，由于腦組織壞死或發(fā)生缺血缺氧損傷，常引起循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等多種系統(tǒng)的并發(fā)癥。根據(jù)病理特點(diǎn)腦卒中主要分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中。其中缺血性腦卒中的發(fā)病率較高，占腦卒中患者的80％-85％。缺血性腦卒中后腦內(nèi)產(chǎn)生的病理生理過(guò)程包括炎癥反應(yīng)的激活、自由基產(chǎn)物的堆積、興奮毒性、細(xì)胞Na+和Ca2+內(nèi)流中斷、酶活性的改變、內(nèi)皮素的釋放、血小板和白細(xì)胞的激活以及內(nèi)皮功能紊亂等，這些過(guò)程都會(huì)造成腦損傷，從而引起認(rèn)知功能障礙。缺血性腦卒中患者常伴有言語(yǔ)不利、吞咽困難、肢體運(yùn)動(dòng)障礙、二便失禁及情緒異常等后遺癥，導(dǎo)致患者的家庭及醫(yī)療保健系統(tǒng)都面臨著巨大的壓力。對(duì)于缺血性腦卒中的治療，以往的單純西藥治療有一定局限性。隨著中醫(yī)中藥的發(fā)展，中藥治療取得了顯著效果。目前臨床上用于缺血性腦卒中的常見(jiàn)中藥有丹參和燈盞花等。

燈盞花素是從燈盞花中分離的黃酮類有效成分。燈盞乙素，又名野黃芩苷，是燈盞花素的主要藥效成分，含量占95％以上。在臨床上，燈盞花素用于治療缺血性腦卒中具有良好的效果，可顯著改善缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能，降低全身炎癥反應(yīng)和致殘率。藥理學(xué)研究表明野黃芩苷具有改善微循環(huán)、擴(kuò)張血管、降低外周血管阻力、抗血小板聚集及抑制血栓形成，還可以抗氧自由基、抗鈣內(nèi)流、抑制和防止腦缺血神經(jīng)元凋亡，從而保護(hù)腦神經(jīng)等作用。分子機(jī)制研究表明野黃芩苷通過(guò)抑制NF-κB和p38/JNK信號(hào)通路來(lái)抑制促炎性介質(zhì)(NO、氧自由基等)的產(chǎn)生，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度反應(yīng)，進(jìn)而減小腦梗死面積，減輕神經(jīng)功能損傷，進(jìn)而起到腦保護(hù)作用。然而，由于燈盞花乙素脂溶性和水溶性差，口服制劑生物利用度小于6％，因此近年在改善燈盞花乙素制劑工藝、提高其生物利用度方面的研究受到高度重視，取得大量技術(shù)成果，主要包括將燈盞花乙素制備成鈉鹽結(jié)晶、固體分散體、環(huán)糊精包合物、磷脂復(fù)合物、納米粒等。但是，上述這些新制劑技術(shù)，鈉鹽結(jié)晶技術(shù)只能夠增加溶解度，不能提高野黃芩苷的臨床效果，固體分散體、環(huán)糊精包合物、磷脂復(fù)合物、納米粒雖能一定程度提高燈盞花乙素口服制劑的溶解度和臨床效果，但也存在制造工藝復(fù)雜、成本高、流程長(zhǎng)的缺點(diǎn)。

針對(duì)上述提高野黃芩苷生物利用度的技術(shù)存在的問(wèn)題，結(jié)合已有研究證實(shí)鎂離子具有抗缺血再灌注損傷的藥理作用，Mg2+參與腦缺血損傷后的興奮性氨基酸的細(xì)胞毒作用、 Ca2+超載、過(guò)度的級(jí)聯(lián)炎性反應(yīng)、氧自由基及脂質(zhì)過(guò)氧化及細(xì)胞凋亡等神經(jīng)損傷的多種途徑，進(jìn)而改善缺血后腦神經(jīng)元損傷。課題組前期研究已經(jīng)采用適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)方法，得到野黃芩苷鎂(純度在90％以上)，其溶解度顯著高于野黃芩苷，而且初步的藥效學(xué)研究證實(shí)注射給藥后，在抗大鼠腦缺血再灌注損傷方面，野黃芩苷鎂鹽的藥效明顯優(yōu)于野黃芩苷，提示野黃芩苷鎂替代野黃芩苷用于缺血性腦卒中疾病的治療具有較大的潛力。