[發明專利]一類新型PRMT5抑制劑及其在治療乳腺癌中的應用

在審

• 申請號: 202210334932.4
• 申請日: 2022-03-31
• 公開（公告）號: CN114558014A
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發明（設計）人: 陳蘇寧;張健
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍空軍軍醫大學
• 主分類號: A61K31/4985
• 分類號: A61K31/4985;A61K45/06;A61K31/502;A61K31/704;A61K33/243;A61P15/14;A61P35/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 范巍

本發明公開了一類新型PRMT5抑制劑及其在治療乳腺癌中的應用，屬于抗腫瘤藥物研究技術領域。本發明通過計算機輔助設計對Tadalafil進行改構，篩選得到了3種Tadalafil衍生化合物，并命名為ZJ?781、ZJ?782和ZJ?783。ZJ?78系列化合物可以和PRMT5結合并抑制PRMT5功能。體內外實驗進一步表明，ZJ?78系列化合物可以抑制乳腺癌細胞增殖、促進凋亡，并促進化療藥物阿霉素、順鉑和奧拉帕尼的抗腫瘤作用。

技術領域

本發明屬于抗腫瘤藥物研究技術領域，涉及新化合物的設計合成及抗腫瘤作用研究，具體涉及一類新型PRMT5抑制劑及其在治療乳腺癌中的應用。

背景技術

近年來，隨著疾病多樣化和耐藥問題的頻繁出現，對藥物的需求日益增加。新藥的開發往往存在開發周期長、成本高、成功率低的風險。計算機輔助藥物設計可以在藥物靶點識別、活性化合物篩選、化合物性質預測、化合物分子改構等多個方面極大地縮短藥物研發時間，提高藥物研發的效率。分子對接技術是計算機輔助藥物設計的核心技術，該技術基于生物大分子的結構進行篩選，模擬小分子與生物大分子結合的三維結構，并計算其結合強度，綜合評價二者的結合活性，具有準確性好、效率高的特點。

蛋白精氨酸甲基化轉移酶(protein arginine methyltransferase，PRMTs)是催化染色質組蛋白中精氨酸甲基化的一類重要酶，可以催化S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAM)上的甲基轉移到精氨酸。在真核生物中，甲基化的精氨酸可分為三種主要形式：單甲基精氨酸(monomethylated arginine，MMA)，不對稱二甲基精氨酸(asymmetricdimethylarginine，ADMA)和對稱二甲基精氨酸(symmetric dimethylarginine，SDMA)。PRMTs家族共有9個成員，根據其催化精氨酸的甲基化類型分為三型。I型PRMT包括1、2、3、4、6，催化精氨酸殘基的單甲基化和不對稱二甲基化，II型PRMT包括5和9，催化單甲基化和對稱二甲基化，而III型PRMT包括7，僅催化單甲基化。PRMT5是主要的II型PRMT，N端為磷酸甘油糖異構酶桶狀結構，結合甲基化小體蛋白50(WD repeat-containing proteinmethylosome protein 50，MEP50)，而C端是甲基轉移酶催化結構域。PRMT5通常以四聚體形式存在，并與其伴侶MEP50形成異源復合物。

PRMT5在多種腫瘤中高表達，PRMT5高表達與患者生存率下降密切相關。在腫瘤中抑制PRMT5會造成DNA損傷、同源重組修復相關功能缺陷以及基因組穩定性降低，同時也可以促使P53信號通路活化，導致細胞周期阻滯和細胞死亡。

因此，由于PRMT5在腫瘤中的重要作用，其抑制劑的研究成為熱點。目前，雖然目前已經報道的PRMT5抑制劑如GSK3326595、JNJ-64619178和PF-06939999已經進入臨床試驗階段，但仍沒有抑制劑上市，這是PRMT5抑制劑研發面臨的突出挑戰。他達拉非(Tadalafil)是一種磷酸二酯酶5(phosphodiesterase，PDE5)抑制劑，具有高效性、選擇性和可逆性，在改善男性勃起功能障礙、治療肺動脈高壓、前列腺增生、心肌肥厚等方面具有良好的效果。在已上市的藥物中，Tadalafil是一種新的PRMT5抑制劑，能夠在乳腺癌中有效提高腫瘤細胞對阿霉素等化療藥物的敏感性，但其與PRMT5的結合能力及抗腫瘤活性仍有待于進一步提高。

發明內容

為了克服上述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供一類新型PRMT5抑制劑及其在治療乳腺癌中的應用，能夠解決現有PRMT5抑制劑與PRMT5的結合能力低，以及抗腫瘤活性低的技術問題。

為了達到上述目的，本發明采用以下技術方案予以實現：

本發明公開了一類新型PRMT5抑制劑，包括結構式如下的化合物：

或者，其藥學上可接受的鹽。