[發明專利]一種用于修復內皮糖萼受損的靶向藥物遞送系統及其制備方法

有效

• 申請號: 202210334859.0
• 申請日: 2022-03-31
• 公開（公告）號: CN114652857B
• 公開（公告）日: 2023-10-20
• 發明（設計）人: 李寒梅;王瑤;劉天涯;茍瑞;付嬌
• 申請（專利權）人: 成都大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/66;A61K45/00;A61P11/00
• 代理公司: 武漢智嘉聯合知識產權代理事務所(普通合伙) 42231
• 代理人: 徐紹新

本發明公開了一種用于修復內皮糖萼受損的靶向藥物遞送系統，該系統包括鏈接反式環辛烯基團的糖萼修復藥物和E?選擇素結合肽修飾并裝載四嗪基團的脂質體，屬于藥劑學領域。本發明制備的脂質體具有靶向性，且能通過EBP肽與內皮細胞上高表達的E?選擇素特異性結合，同時脂質體上裝載的四嗪能夠展示在糖萼受損的內皮細胞上并通過生物正交反應特異性識別并結合糖萼修復材料，從而實現糖萼受損部位的定點修復，達到靶向治療急性肺損傷的目的。

技術領域

本發明屬于藥劑學領域，具體涉及一種用于修復內皮糖萼受損的靶向藥物遞送系統及其制備方法。

背景技術

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情的全球流行使得急性肺損傷(ALI)這一概念再次進入大眾的視野。急性肺損傷是各種直接和間接致傷因素導致的肺泡上皮細胞及毛細血管內皮細胞損傷，造成彌漫性肺間質及肺泡水腫，導致的急性低氧性呼吸功能不全^[1]。目前，除保護性機械通氣、糖皮質激素治療、液體管理措施外，可用于ALI的治療手段相對有限，且臨床治療停留在處理原發病和并發癥的支持治療上，缺乏有效的針對其病理生理機制的治療手段和靶向性藥物^[2]。

在急性肺損傷過程中，糖萼是最先也是受損最嚴重的部位之一。糖萼是位于血管內皮細胞管腔面細胞膜上的蛋白質-多糖復合物，層厚0.1-1.0μm，由血管內皮細胞合成分泌，是構成血管內皮表面的重要結構，其主體成分為蛋白聚糖和糖蛋白^[3]。蛋白聚糖具有核心蛋白和帶負電荷的糖胺聚糖(GAG)側鏈結構。GAG的主要成分包括透明質酸、硫酸乙酰肝素(HS)、硫酸軟骨素、角蛋白和硫酸皮膚素等^[4]，其中HS的含量最高。在正常的生理狀況下，糖萼均勻且有序地分布在內皮細胞頂膜上。而在急性肺損傷過程中，內皮細胞上的糖萼發生破損并有脫落入血的情況^[5]。糖萼破損在一方面會導致連接緊密的內皮細胞之間出現疏松，進而導致血管通透性增加，使得血管中的水分和血漿蛋白等物質滲透到肺間質和肺泡中，引起并加重了肺水腫。在另一方面，糖萼的破壞使得內皮細胞表面的黏附分子暴露，有利于炎性細胞與內皮細胞黏附，并有利于炎性細胞的遷移，進而引起炎癥的散播^[6,7]。因此，可以通過修復內皮糖萼來治療急性肺損傷。同時，E-選擇素是一種細胞黏附分子選擇素，內皮糖萼被破壞后，黏附分子暴露也使得E-選擇素在內皮細胞上高表達^[8]。因此可以利用E-選擇素在被激活的內皮細胞上特異性高表達的性質，將藥物遞送到內皮糖萼受損的部位。E-選擇素結合肽(EBP肽)能夠特異性地結合E-選擇素^[9]，因此利用EBP肽就能夠將藥物被動靶向至內皮糖萼受損部位。

脂質體是由雙層脂質膜以同心圓形式包繞形成的單層或多層球形微粒^[10]。脂質體被廣泛使用，但其內吞效率通常較低。誘導脂質體與細胞膜融合是提高遞藥效率的有效方法^[11]。

生物正交反應是指在活體細胞或組織中，能夠在不干擾生物自身生化反應條件下可以進行的化學反應，具有正交性和高反應速率的共軛反應。化學生物學家為滿足生物正交的要求設計了各種化學策略。其中逆向電子需求Diels-Alder反應有著重要的理論和應用價值，近年來被應用于抗體修飾、材料合成和活體標記等多個領域。Weissleder小組研究了四嗪(Tz)和反式環辛烯(TCO)之間的反應速率(k10³M^-1s^-1)能夠足夠快以應用于體內^[12]。一些研究試圖應用生物正交反應到新型藥物載體中，但需要更多的研究來實現高效使用遞藥系統進行藥物輸送。

因此本發明運用E-選擇素結合肽(EBP肽)先將裝載Tz的脂質體遞送至急性肺損傷部位，之后運用生物正交反應將硫酸乙酰肝素遞送到肺部，用于內皮糖萼的修復以及急性肺損傷的治療。

參考文獻：