[發明專利]一種含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺側鏈的截短側耳素衍生物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202210326510.2
• 申請日: 2022-03-30
• 公開（公告）號: CN114591255A
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發明（設計）人: 張少軍;萬佳;孔純純;梁承遠;辛亮;武康雄;韓俊杰;彭兆瑞
• 申請（專利權）人: 西安康遠晟生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12;C07D409/06;C07D401/06;A61K31/4196;A61K31/4439;A61P31/00;A61P31/04
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 張宇鴿

本發明公開了一種含1,2,4?三氮唑丙烯酰胺側鏈的截短側耳素衍生物及其制備方法與應用，屬于醫藥化學領域。該類化合物以截短側耳素、不同取代丙烯酸為原料，在催化劑作用下，以3?巰基?1,2,4?三氮唑為連接體，合成了一類未見報道的具有抗耐藥菌活性的含1,2,4?三氮唑丙烯酰胺側鏈的截短側耳素衍生物。該合成方法操作安全性高，反應條件溫和，適用于工業化生產。經初步生物活性測試和安全性評價表明該類具有抗耐藥菌活性的含1,2,4?三氮唑丙烯酰胺側鏈的截短側耳素衍生物有較好的抗耐藥菌活性和安全性，因此可應用于治療感染性疾病，特別是耐藥菌引起的感染性疾病，具有很好的醫藥開發價值。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺側鏈的截短側耳素衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

截短側耳素是由擔子菌綱側耳屬Pleurotus mutilus.和PleurotusPasseckerianus菌發酵液中分離提取到的白色晶體，是一種三環二萜類化合物，其分子式為C₂₂H₃₄O₅。據研究顯示，它對革蘭氏陽性菌具有良好的抑制作用。截短側耳素抗菌類藥物與其他已上市的抗菌藥物不同，它作用于細菌核糖體肽酰轉移中心(PTC)，干擾tRNA與P-位點和A-位點結合，從而抑制蛋白質的合成。而由于PTC的高度保守性，使其耐藥性較低。因此，截短側耳素類抗菌藥物對耐藥的革蘭氏陽性菌，如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌、耐藥性支原體等以及敏感的革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌如卡他莫拉菌和流感嗜血桿菌等，均具有很強的抗菌活性。

含氮雜環化合物有著獨特的生物活性，毒性低，內吸性高，常被用作醫藥和農藥的結構組成單元，在醫藥和農藥合成方面起著重要的作用。其中三唑環是一種具有良好抗菌活性的基團，可作為優勢片段用于抑菌藥物的研發。

芳基丙烯酸類化合物被報道普遍具有良好的抗菌活性，如肉桂酸等被廣泛利用作為食品添加劑和醫藥中間體，由于其出色的抗菌活性，常用于新型抗生素的開發。

發明內容

為了克服上述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供一種含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺側鏈的截短側耳素衍生物及其制備方法與應用，治療耐藥菌感染引起的感染性疾病。

為了達到上述目的，本發明采用以下技術方案予以實現：

本發明公開了一種含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺側鏈的截短側耳素衍生物，具有如式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽，以及所述的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑化合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：

其中：

R₁為氫原子和氰基中的一種；R₂為氫原子和氰基中的一種；

R為其中R₃、R₄和R₅獨立選自氫原子、鹵素、氟原子、硝基、甲氧基、三氟甲基或二甲氨基；連接位置為芳環中取代基及雜原子除外的任意位置。

優選地，所述含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺側鏈的截短側耳素衍生物的代表性化合物如下所示：

優選地，所述藥學上可接受的鹽為式Ⅰ化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富馬酸、馬來酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的鹽。

本發明還公開了上述一種含1,2,4-三氮唑丙烯酰胺側鏈的截短側耳素衍生物的制備方法，包含如下步驟：

1)以截短側耳素與對甲苯磺酰氯為原料反應得到中間體Ⅰ；

其中，中間體Ⅰ為