[發明專利]一種雙蛋白遞送載體程序性給藥系統及其制備方法

在審

• 申請號: 202210324905.9
• 申請日: 2022-03-30
• 公開（公告）號: CN114652856A
• 公開（公告）日: 2022-06-24
• 發明（設計）人: 范代娣;雷桓
• 申請（專利權）人: 西北大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/196;A61K47/64;A61K45/06;A61K31/573;A61P19/02;A61P19/08
• 代理公司: 北京彩和律師事務所 11688
• 代理人: 閆桑田;劉磊

本申請公開了一種雙蛋白遞送載體程序性給藥系統及其制備方法。本發明的雙蛋白遞送載體程序性給藥系統包括：第一蛋白的納米顆粒、第一藥物和第二蛋白的水凝膠；其中，所述第一蛋白的納米顆粒分散于所述第二蛋白的水凝膠中，并與所述第二蛋白共價連接，所述第一藥物負載于所述第一蛋白的納米顆粒。本發明的雙蛋白遞送載體程序性給藥系統是多種藥物共給藥系統，能夠實現親水性藥物與疏水性藥物的共體系程序性釋放、以及疏水性藥物的超長效釋放，其特別適合第一藥物為疏水性藥物且緩釋給藥、第二藥物為親水性藥物且快釋給藥的情形。

技術領域

本技術涉及生物醫用材料技術領域，具體涉及一種雙蛋白遞送載體程序性給藥系統及其制備方法。所述雙蛋白遞送載體程序性給藥系統可以實現兩種藥物的不同釋放形式的程序性給藥，且能夠實現疏水性藥物超長效釋放給藥。

背景技術

Kartogenin(KGN)是諾華公司2012年篩選出的一種可促進多功能間充質干細胞選擇性分化為軟骨細胞的雜環類化合物，目前已被開發成用于骨關節炎軟骨缺損修復的主流藥物之一。

KGN是疏水性藥物，不溶于水，這類藥物通常需要利用藥物遞送載體進行給藥。此外，骨關節炎軟骨缺損修復需要一個漫長的時期(例如60天左右)，為了使KGN在這個漫長時期內都能發揮作用，KGN的給藥還要求盡量緩釋。

目前，用于KGN等疏水性藥物的給藥的藥物遞送載體主要是高分子聚合物納米封裝系統，所述高分子聚合物例如PLGA(poly(lactic-co-glycolic acid)，乳酸-羥基乙酸共聚物)，其能夠實現KGN的緩釋給藥。盡管已經是緩釋給藥，但現有技術中的KGN的給藥方式基本上都是15-30天內就不再釋放KGN，這相對于2個月左右的骨關節炎軟骨缺損修復期而言，顯然是不合適的。因此，需要開發能夠更為長效地釋放KGN等疏水性藥物的藥物遞送載體系統。

發明內容

鑒于現有技術中存在的上述技術問題，本發明的目的在于提供一種能夠超長效地釋放KGN等疏水性藥物的藥物遞送載體系統。

本發明包括：

1.一種雙蛋白遞送載體程序性給藥系統，其包括：第一蛋白的納米顆粒、第一藥物和第二蛋白的水凝膠；其中，

所述第一蛋白的納米顆粒分散于所述第二蛋白的水凝膠中，并與所述第二蛋白共價連接，

所述第一藥物負載于所述第一蛋白的納米顆粒。

對于所述第一蛋白沒有特別限制，從減少給藥載體的副作用的角度來看，優選為可降解的天然蛋白；從便于制備納米顆粒的角度來看，優選那些能夠在例如丙酮、乙醇等有機溶劑中發生例如β-折疊等構象變化、形成納米顆粒的蛋白。蛋白中通常含有豐富的氨基，能夠與第一藥物所含的羧基形成共價連接。綜合來看，所述第一蛋白優選為蠶絲蛋白、牛血清白蛋白或人血清白蛋白等。

對于所述第二蛋白沒有特別限制，從減少給藥載體的副作用的角度來看，優選為可降解的天然蛋白；從增強骨關節炎軟骨缺損的修復效果的角度來看，優選所述蛋白具有促進細胞生長增殖功能，和/或所述蛋白形成的水凝膠具有良好的孔隙貫通，能夠起到一定的支架作用。綜合來看，所述第二蛋白優選為膠原蛋白、明膠等。

可以采用現有技術使第一蛋白和第二蛋白共價連接(交聯)。例如，谷氨酰胺轉氨酶(TGase)能夠催化蛋白質中谷氨酰胺殘基的γ-酰胺基和賴氨酸殘基的ε-氨基之間進行酰胺基轉移反應，從而使得第一蛋白和第二蛋白共價連接。在本發明中，對于將第一蛋白和第二蛋白共價連接的方法沒有特殊限制，例如可以通過第一蛋白和第二蛋白可以通過谷氨酰胺轉氨酶(TGase)的催化共價連接(交聯)。

對于所述第一藥物與所述第一蛋白的重量比沒有特殊限制，例如，其下限可以為例如1:100000、1:10000、1:1000、1:100、1:50、1:25、1:20；其上限例如可以為1:2、1:5、1:10、1:20、1:25、1:30、1:50。