[發明專利]山莨菪堿的順式異構體及其分離和檢測方法

在審

• 申請號: 202210321532.X
• 申請日: 2022-03-25
• 公開（公告）號: CN114874206A
• 公開（公告）日: 2022-08-09
• 發明（設計）人: 劉昭華;楊美;劉武;何杰;羅斌;王恒
• 申請（專利權）人: 成都第一制藥有限公司
• 主分類號: C07D451/10
• 分類號: C07D451/10;G01N30/02;G01N30/32;G01N30/34;G01N30/54;G01N30/60
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本發明屬于藥物分離和分析領域，具體的涉及山莨菪堿的順式異構體及其分離和檢測方法。通過HPLC和超臨界色譜的結合，能夠將消旋山莨菪堿的順式異構體進行有效的分離，接著通過HPLC和超臨界色譜中具有創造性的色譜參數選擇，提升了分離度，使最后得到的山莨菪堿的兩種順式異構體單體的純度高，為大規模工業化應用奠定了基礎。

技術領域

本發明屬于藥物分離和分析領域，具體的涉及山莨菪堿的順式異構體及其分離和檢測方法。

背景技術

山莨菪堿可與乙酰膽堿競爭拮抗M受體，用于治療平滑肌痙攣、神經痛、暴發型腦膜炎、球菌性腦膜炎、中毒性痢疾及血管痙攣引起的循環障礙等。消旋山莨菪堿為山莨菪堿的合成品(654-2)，包含四種光學異構體，分別為6R,2'S、6S,2'R、6R,2'R、6S,2'S構型。已有相關動物實驗證明，對于離體大鼠氣管的舒張效應強弱上，6S,2'S異構體表現出最強的藥理活性。而在離體大鼠小腸平滑肌舒張效應上，6R,2'S異構體表現出最強的藥理活性。因此，通過手性拆分的方法將消旋山莨菪堿分離為四種光學異構體，以單一光學異構體進行用藥，可以極大地提高藥物的安全性和有效性。

現有的拆分方法有采用毛細管電泳法或者HPLC實現山莨菪堿四種光學異構體的拆分。

但由于現有的分離方法存在分離后的光學異構體純度低等缺陷，無法適用于工業化規模生產和上市的要求。

發明內容

本發明為了解決上述背景技術中現有的分離方法存在分離后的光學異構體純度低等缺陷的技術問題，提供山莨菪堿的順式異構體及其分離和檢測方法。

消旋山莨菪堿為山莨菪堿的合成品(654-2)，包含四種光學異構體，分別為6R,2'S、6S,2'R、6R,2'R、6S,2'S構型。本發明將6R,2’R和6S,2’S構型定義為反式山莨菪堿，將6R,2’S和6S,2’R構型定義為順式山莨菪堿。

本發明采用的技術方案如下：

本發明一方面提供了一種山莨菪堿的順式異構體的分離方法，包括以下步驟：

S1、取消旋山莨菪堿，采用動態制備型HPLC進行分離，得到含有6R,2’S和6S,2’R的順式山莨菪堿以及含有6R,2’R和6S,2’S的反式山莨菪堿；

S2、將步驟S1得到的所述順式山莨菪堿和所述反式山莨菪堿的pH調至8.5～10后，用氯仿等比例萃取至少1次，合并萃取液旋干，得到純化后的順式山莨菪堿和反式山莨菪堿；

S3、將步驟S2中得到的順式山莨菪堿用溶劑溶解后采用超臨界色譜法進行拆分，接著旋干后分別得到6R,2’S的山莨菪堿和6S,2’R的山莨菪堿，所述超臨界色譜法的具體參數如下：

色譜柱：30*250mm 5μm；

流動相：超臨界CO₂、N₂0和NH₃中的一種；

助溶劑：甲醇和0.2％的7mol的NH₃，助溶劑的質量為流動相的10～20％；

循環時間：5～15min；

運行時間：15～30min；

波長：200～240nm；

背壓：90～110bar；

柱溫：30～40℃；

流動相流速：30～40ml/min；

總流速：40～50ml/min。