[發明專利]一種碘帕醇中間體的精制方法

在審

• 申請號: 202210319318.0
• 申請日: 2022-03-29
• 公開（公告）號: CN114656370A
• 公開（公告）日: 2022-06-24
• 發明（設計）人: 朱逸凡;范敏華;謝豪;馬巖;查龍飛;俞永浩;蔡超慧;趙巧男;馬瑞苑
• 申請（專利權）人: 海南普利制藥股份有限公司;浙江普利藥業有限公司;安徽普利藥業有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/46;C07C231/02;C07C231/24;G01N30/34;G01N30/60
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本發明屬于醫藥合成領域，具體的提供了一種碘帕醇中間體的精制方法，所述方法為將式II化合物在路易斯軟酸的催化作用下得到碘帕醇中間體式III化合物。本發明的技術方案可以得到高純度，高收率的中間體式III化合物，其收率可以達到99.9％，反應徹底，無原料剩余，且純度可以達到96％以上，徹底避免了二碘取代的雜質1化合物的生成。除此之外，利用該中間體式III化合物可以制備得到高純度，高收率的碘帕醇，這就使得該技術方案更合適擴大工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥合成領域，具體地，本發明提供了一種碘帕醇中間體的精制方法，其中包括使用路易斯軟酸做催化劑。

背景技術

在運用X射線透視進行醫學診斷的過程中，人體組織結構中有相當一部分,若只依靠它們本身的密度與厚度差異是不能夠清晰顯示的，因此必須引入造影劑以達到清晰成像的目的。造影劑能夠改變器官、損傷或任意其他周圍結構的反差,使得這種細節可見，進而可以確保診斷準確。

造影劑最初用于放射學或核磁共振診斷領域。根據應用領域的不同，這些衍生物呈現了不同的結構特征，例如，就用作X-射線分析的造影劑的分子而言，存在一種或多種具有高原子數的原子(例如碘或鋇)，這是因為X射線的頻譜，正適合鋇原子和碘原子的吸收頻譜，因此這兩種元素可以在X射線透視成像中形成高密度陰影。

碘帕醇是在X射線診斷領域中得到廣泛應用的一種化合物，其由意大利Bracco公司開發，1981年首次在意大利上市，商品名為碘必樂，1985年12月31日FDA批準在美國上市。它是一種非常優良的非離子型X射線造影劑，現在已廣泛應用于臨床。

碘帕醇的化學名稱為(S)-N,N'-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧化丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，分子式為C₁₇H₂₂I₃N₃O₈，其主要的合成路線如下式所示：

其中式III化合物是合成碘帕醇的關鍵中間體，它主要是由式II化合物經過氫化反應和碘化反應得到的，其中關鍵的步驟在于碘化反應的完成。對于當前經過碘化反應生成式III化合物的方法有很多種。

CN101970381A和CN102471901A分別公布了通過電化學手段來完成碘化反應進而制備三碘取代的芳香化合物。雖然說該方法對于碘化反應提供了一種新思路，但是工業生產規模的電解槽的設計并不如傳統反應釜容易，再加上副產物較多，因此這一電化學方法在實現大規模工業化生產前仍存在許多問題。

CN102428068A和CN103108860A分別公布了運用氧化劑來活化碘單質進而完成碘化反應，優選的氧化劑是碘酸。CN103086915A進一步改善了碘化反應的條件，但本質仍然是通過氧化碘單質來完成反應，雖然說該方法取得了一定的進展，但不可避免地會由于碘化反應不完全而生成二碘取代的雜質1化合物，結構式如下所示，

該雜質的生成造成了該步反應的收率低，純度低，進而不利于后續的反應進行，加大了碘帕醇整體合成路線的難度。除此之外，該雜質的生成也會導致最終合成的碘帕醇難以達到藥用級別。因此，尋求更加合理的碘化反應的試劑和條件，對于大規模工業化生產式III化合物中間體以及碘帕醇本身都具有重大的意義。

發明內容

本發明的目的是在于克服現有技術中的不足，提供一種制備碘帕醇中間體式III化合物的方法，該方法可以獲得高收率和高純度的中間體式III化合物，進而提高碘帕醇整個合成工藝的效率。

根據上述發明目的，本發明人嘗試對由式II化合物反應得到碘帕醇中間體式III化合物的反應步驟進行研究，本發明人驚奇的發現，當使用路易斯軟酸作為催化劑時，該步反應的收率可以達到99.9％，反應非常徹底，且完全避免了二碘取代的雜質1化合物的生成。