[發(fā)明專利]一種靶向腫瘤的近紅外光響應(yīng)的一氧化氮納米產(chǎn)生器、制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210314512.X
• 申請日: 2022-03-28
• 公開（公告）號(hào): CN114601936B
• 公開（公告）日: 2023-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王育才;蔣為;郭子萱;汪沁;董旺
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/69
• 分類號(hào): A61K47/69;A61K47/54;A61K47/60;A61K47/62;A61K31/165;A61K41/00;A61P31/04;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y30/00;B82Y40/00
• 代理公司: 石家莊科誠專利事務(wù)所(普通合伙) 13113
• 代理人: 谷婷婷;李琳

本發(fā)明公開了一種靶向腫瘤的近紅外光響應(yīng)的一氧化氮納米產(chǎn)生器，是核殼結(jié)構(gòu)；本發(fā)明還提供了上述一氧化氮納米產(chǎn)生器的制備方法，是通過溶劑熱法合成疏水性油酸修飾的UCNP，再利用配體交換法用羧基?PEG?丙烯酰胺交換其表面的油酸配體，得到PEG修飾的親水性UCNP@PEG，最后將親水性UCNP@PEG重懸，加入功能單體、交聯(lián)劑和引發(fā)劑發(fā)生原位自由基聚合，在內(nèi)核表面形成的MMP響應(yīng)性的凝膠層為外殼；本發(fā)明還提供了上述一氧化氮納米產(chǎn)生器的應(yīng)用，用于制備治療腫瘤和抗菌藥物。本發(fā)明適用于制備一氧化氮納米產(chǎn)生器，制備的一氧化氮納米產(chǎn)生器進(jìn)一步應(yīng)用于腫瘤及抗菌治療等生物領(lǐng)域。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及納米遞釋系統(tǒng)，具體地說是一種靶向腫瘤的近紅外光響應(yīng)的一氧化氮納米產(chǎn)生器、制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

一氧化氮(NO)是人體內(nèi)重要的氣體信號(hào)分子之一，它在體內(nèi)具有多種重要生理作用和潛在藥理活性，在血管平滑肌舒張、血小板黏附、炎癥和免疫反應(yīng)，神經(jīng)傳遞等多種生命活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用。近來研究表明，NO在腫瘤治療中也表現(xiàn)出潛在的應(yīng)用前景。研究表明NO能夠增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性(約1000倍)，同時(shí)NO聯(lián)合放療、化療、及光動(dòng)力療法也表現(xiàn)出良好的增敏作用，可以逆轉(zhuǎn)腫瘤對(duì)多種藥物的耐藥性。另外，NO分子能夠抑制耐藥型癌細(xì)胞的P型糖蛋白表達(dá)，從而有效提高細(xì)胞內(nèi)化療藥物的富集，增強(qiáng)殺傷效果；NO還能夠促進(jìn)腫瘤血管正常化，促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞的瘤內(nèi)滲透壓，抑制腫瘤細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)。

目前在基礎(chǔ)及臨床前研究中NO遞送方式主要分為四種：一、直接吸入NO氣體；二、NO供體小分子(如偶氮二醇烯類NONOates、亞硝基硫醇類RSNO、硝基苯類PhNO₂、金屬亞硝酰化合物M-NO、有機(jī)硝酸酯和有機(jī)亞硝酸酯)；三、納米載體遞送NO(包括脂質(zhì)體、二氧化硅納米顆粒、量子點(diǎn)、二氧化鈦、碳材料)；四、光催化產(chǎn)生內(nèi)源性NO。其中直接吸入低濃度的NO面臨著劑量控制差、靶向性低且由于患者個(gè)體NO耐受程度不同，易導(dǎo)致NO中毒等問題，另外NO氣體不穩(wěn)定，極易氧化成毒性較強(qiáng)的二氧化氮，限制了其臨床轉(zhuǎn)化。NO供體小分子雖然能夠直接作用于組織釋放NO，其濃度控制相對(duì)容易，但是常見的NO供體小分子通常缺乏腫瘤組織靶向性，易導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用，很大程度上限制其臨床使用效果。納米遞釋系統(tǒng)可以有效調(diào)控藥物的體內(nèi)過程，提高藥物在腫瘤組織的分布與富集，改善藥物的細(xì)胞攝取與釋放行為，實(shí)現(xiàn)減毒增效，利用納米遞釋系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)高效的NO體內(nèi)遞送。一系列通過表面鍵合NO供體的納米載體(如脂質(zhì)體、二氧化硅納米顆粒、量子點(diǎn)、二氧化鈦、碳材料、牛血清白蛋白納米顆粒、金屬-有機(jī)框架、普魯士藍(lán)顆粒等)已經(jīng)被設(shè)計(jì)用于體內(nèi)NO的遞送，顯著提高了NO在瘤內(nèi)的富集。盡管NO遞送平臺(tái)相比于NO供體小分子在生物醫(yī)學(xué)上具有更廣的應(yīng)用前景，但是每個(gè)NO遞送體系都具有自身的優(yōu)點(diǎn)和缺陷。例如：NO遞送平臺(tái)在輸送NO過程中未達(dá)到病灶部位就開始釋放NO。與之相似的是，負(fù)載NO供體的NO遞送平臺(tái)由于載體的不穩(wěn)定性也會(huì)導(dǎo)致NO的不可控釋放。而且這些納米載體材料仍依賴于NO本身的釋放效率。此外，相關(guān)體系主要涉及的無機(jī)材料其體內(nèi)安全性也是未來臨床轉(zhuǎn)化不可忽略的重要問題。

紫外-可見光(UV-vis)觸發(fā)NO釋放的策略，存在潛在的NO中毒及光毒性，且紫外光組織穿透能力差，這些問題局限了大多數(shù)NO供體的在體內(nèi)的進(jìn)一步應(yīng)用。因此，開發(fā)出更可控、高效、催化NO原位產(chǎn)生的納米遞釋系統(tǒng)是NO遞送領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的，旨在提供一種靶向腫瘤的近紅外光響應(yīng)的一氧化氮納米產(chǎn)生器，通過基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)響應(yīng)性靶向腫瘤組織，有效地實(shí)現(xiàn)腫瘤治療，同時(shí)降低全身毒性的效果。

本發(fā)明的另一個(gè)目的，旨在提供一種上述靶向腫瘤的近紅外光響應(yīng)的一氧化氮納米產(chǎn)生器的制備方法。

本發(fā)明還有一個(gè)目的，旨在提供一種上述靶向腫瘤的近紅外光響應(yīng)的一氧化氮納米產(chǎn)生器的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：