[發明專利]一種經修飾的微生物及其修飾方法和應用、抗腫瘤藥物

在審

• 申請號: 202210309278.1
• 申請日: 2022-03-28
• 公開（公告）號: CN114657098A
• 公開（公告）日: 2022-06-24
• 發明（設計）人: 張晗;李田忠;謝中建
• 申請（專利權）人: 深圳大學
• 主分類號: C12N1/20
• 分類號: C12N1/20;A61K35/74;A61K41/00;A61K35/744;A61P35/00;A61P37/04;C12R1/19;C12R1/42
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 張建珍

本發明公開了一種經修飾的微生物及其修飾備方法和應用、抗腫瘤藥物，經修飾的微生物中微生物具體經金屬有機框架材料修飾，微生物為具有抗腫瘤活性的厭氧或兼性厭氧微生物；該經修飾的微生物可用于腫瘤治療，其可富集于腫瘤內部，可實現光動力治療和免疫治療聯合，腫瘤治療效果好，且毒性小，安全性高。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，尤其是涉及一種經修飾的微生物及其修飾方法和應用、抗腫瘤藥物。

背景技術

癌癥嚴重威脅人類生命健康，目前仍缺乏有效的治療方法。結直腸癌(CRC)在世界高發癌癥列表中排名第三，死亡率約為10％。在發達國家，尤其是在歐洲、北美、澳大利亞和新西蘭，CRC的致病頻率非常高。該癌癥的進展與飲食習慣、生活條件和環境因素密切相關。盡管早期診斷和早期治療降低了腫瘤惡化和復發的可能性，但常規抗腫瘤方法如化療、放療和手術的效果仍然不太令人滿意，尤其是對于惡性轉移癌癥。為了有效、長期地消除實體瘤和抑制腫瘤轉移，開發新的癌癥治療藥物是非常必要和緊迫的。

納米材料由于其優異的載藥能力，已被廣泛應用于藥物輸送和慢性病治療。包載阿霉素(DOX)的脂質體和乳酸-甘氨酸共聚物(PLGA)是美國藥監會批準的典型制劑，已經成功上市并商業化。然而，藥物遞送仍存在諸多缺陷，如腫瘤靶向性降低、腫瘤微環境(TME)的低積累和不良藥物釋放，阻礙了傳統納米材料在臨床中的廣泛應用。金屬有機框架(MOF)屬于多孔納米結構，現有研究將MOF直接用于腫瘤治療，但其無法主動靶向腫瘤缺氧環境，存在療效差的問題。

盡管病原菌對人類健康有危害，但一些非致病性的菌株在癌癥治療方面具有獨特優勢而被用于腫瘤治療，例如，現有研究可將乳酸菌、大腸桿菌用于抗腫瘤治療，但通常治療效果不明顯，腫瘤消減慢且易復發。

發明內容

本發明旨在至少解決現有技術中存在的技術問題之一。為此，本發明提出一種經修飾的微生物及其修飾備方法和應用、抗腫瘤藥物。

本發明的第一方面，提出了一種經修飾的微生物，所述微生物經金屬有機框架材料修飾，所述微生物為具有抗腫瘤活性的厭氧或兼性厭氧微生物。

抗腫瘤活性包括抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、代謝產生可抑制腫瘤細胞增殖或誘導腫瘤細胞凋亡的物質、激發引起宿主的腫瘤免疫反應等。

根據本發明實施例經修飾的微生物，至少具有以下有益效果：該經修飾的微生物可用于腫瘤治療，具體地，具有抗腫瘤活性的微生物通常為厭氧或兼性厭氧微生物，而腫瘤內部天然缺氧，進而微生物可富集于腫瘤內的缺氧部位，同時把其上修飾的金屬有機框架材料帶到腫瘤內并釋放，基于其上所修飾的金屬有機框架材料，可產生腫瘤特異性ROS，對腫瘤有較好的紅外光動力治療能力，并且該經修飾的微生物可通過紅外光動力產生的癌細胞抗原激活引發體內先天免疫和特異性免疫，實現光動力治療和免疫治療聯合，腫瘤治療效果好；且該經修飾的微生物毒性小，安全性高。

在本發明的一些實施方式中，所述微生物選自乳酸乳球菌、大腸桿菌、減毒沙門氏菌中的至少一種。優選地，所述微生物選自乳酸乳球菌。若微生物選自乳酸乳球菌，經金屬有機框架材料修飾的乳酸乳球菌，可自發經循環系統富集在腫瘤內，而基于金屬有機框架材料的修飾，該經金屬有機框架材料修飾的乳酸乳球菌可用于腫瘤內缺氧條件下的光動力治療，并且該經修飾的乳酸乳球菌可引發一系列免疫反應，包括天然免疫和腫瘤的T細胞免疫，形成炎性腫瘤環境，并產生對腫瘤的長期免疫。另外，微生物也可采用大腸桿菌，經金屬有機框架材料修飾的大腸桿菌可用于腫瘤缺氧條件下的光動力治療，其可引發與乳酸乳球菌類似地巨噬細胞固有免疫和T細胞適應性免疫，形成炎性腫瘤環境，并產生對腫瘤的長期免疫。

經金屬有機框架材料修飾的微生物在腫瘤內缺氧條件下的光動力治療過程中，金屬有機框架材料本身可作為光敏劑。在本發明的一些實施方式中，所述金屬有機框架材料中的金屬為過渡金屬。金屬有機框架材料的尺寸可控制在1.0～2.0μm，優選1.5μm。

在本發明的一些實施方式中，所述過渡金屬選自Co、Zn、Mn中的任一種。