[發(fā)明專利]靶向激活LRP6的工具在制備防治阿爾茲海默癥藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210303080.2
• 申請日: 2022-03-25
• 公開（公告）號: CN114832106A
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 易陳菊;王琪;黃小敏;蘇一洵
• 申請（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院（深圳）
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K41/00;A61P25/28;C12N15/867;C12N15/12
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 孫鳳俠

本發(fā)明公開了基于靶向激活LRP6而修復(fù)維護血腦屏障功能的工具在制備防治阿爾茲海默癥藥物中的應(yīng)用，尤其是阿爾茲海默癥的早期干預(yù)預(yù)防。基于本發(fā)明研究，利用光遺傳學(xué)工具OptoLRP6靶向LRP6，可修復(fù)血腦屏障損傷及維護血腦屏障功能，實現(xiàn)重塑AD病程中的大腦微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而緩解Aβ寡聚體導(dǎo)致的腦內(nèi)皮細胞功能損壞，可應(yīng)用于阿爾茲海默癥治療和早期干預(yù)預(yù)防。因此基于靶向激活LRP6而修復(fù)維護血腦屏障功能的工具開發(fā)，如光遺傳學(xué)工具，可在預(yù)防和/或治療阿爾茲海默癥上具有很好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及基于靶向激活LRP6而修復(fù)維護血腦屏障功能的工具在防治阿爾茲海默癥中的應(yīng)用，更具體地，涉及光遺傳學(xué)工具OptoLRP6在防治阿爾茲海默癥中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

阿爾茲海默癥(Alzheimer’s Disease,AD)是一種神經(jīng)退行性疾病，目前我國乃至全世界AD的發(fā)病率呈極快的趨勢增長，已成為嚴重的社會問題。但迄今為止，AD仍缺少有效的預(yù)防和治療手段，亟需尋找新的治療策略。由于AD并無有效的預(yù)防手段，并且AD早期疾病進程緩慢導(dǎo)致診斷較難，藥物干預(yù)通常較晚，因此目前針對AD的臨床試驗藥物，主要為靶向確診AD病人腦部β-淀粉樣蛋白(Amyloidβ-protein，Aβ)斑塊的清除，雖可以減少腦中Aβ斑塊沉積，但無法進一步恢復(fù)AD病理中腦組織微環(huán)境的破壞，對病人的神經(jīng)元損傷與認知功能改善的作用有限。因此，如何早期干預(yù)預(yù)防及重塑AD病程中的大腦微環(huán)境穩(wěn)態(tài)就成為了目前的研究難點。

血腦屏障(Blood-brain barriers,BBB)是腦毛細血管壁與神經(jīng)細胞之間的一層物理屏障，由腦內(nèi)皮細胞(Brain endothelia cell,BEC)、周細胞以及星形膠質(zhì)細胞足突構(gòu)成。血腦屏障的正常對維持大腦微環(huán)境穩(wěn)態(tài)有重要支持作用?，F(xiàn)有研究多將血腦屏障功能異常作為AD的病理損傷表型。而最新的研究表明在大腦Aβ斑塊沉積前，大腦微環(huán)境中溶解性Aβ寡聚體的水平升高，可作用于腦內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致血腦屏障功能異常，從而大腦微環(huán)境失衡，繼而引發(fā)神經(jīng)元功能障礙，說明血腦屏障的功能異常不僅是早期AD的重要病理特征，也是AD病程進展的重要因素。因此研究AD中血腦屏障功能改變的調(diào)控機制對AD的預(yù)防及臨床治療是非常有意義的。

現(xiàn)有藥物多為直接作用于Aβ寡聚體，比如中國專利公開的硫酸乙酰肝素在防治阿爾茲海默癥中的應(yīng)用，硫酸乙酰肝素能夠抑制Aβ1–42對神經(jīng)細胞帶來的損傷，能夠改變減少寡聚體的狀態(tài)，將寡聚體轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘暂^弱的纖維體，能夠發(fā)揮改善小鼠認知損傷的作用。未有從修復(fù)維持血腦屏障、重塑AD病程中的大腦微環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面特異性精準調(diào)控的治療手段來預(yù)防與治療阿爾茲海默癥。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種能夠修復(fù)血腦屏障損傷及維護血腦屏障功能，實現(xiàn)重塑AD病程中的大腦微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而緩解Aβ寡聚體導(dǎo)致的腦內(nèi)皮細胞功能損壞，可應(yīng)用于制備阿爾茲海默癥早期干預(yù)預(yù)防藥物的技術(shù)。

具體地，本發(fā)明提供靶向激活LRP6的工具在制備防治阿爾茲海默癥藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明為了實現(xiàn)上述目的，采用以下技術(shù)方案：

本發(fā)明目的是提供靶向激活LRP6的工具在制備預(yù)防和/或治療阿爾茲海默癥的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明又一目的是提供靶向激活LRP6的工具在制備修復(fù)血腦屏障損傷及維護血腦屏障功能的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明再一目的是提供靶向激活LRP6的工具在制備緩解Aβ寡聚體導(dǎo)致的腦內(nèi)皮細胞功能損壞的藥物中的應(yīng)用。

進一步地，所述靶向激活LRP6的工具為光遺傳學(xué)工具OptoLRP6。

本光遺傳學(xué)工具OptoLRP6在藍光刺激下，特異性地將LRP6招募到細胞膜上，可逆轉(zhuǎn)溶解性Aβ寡聚體導(dǎo)致的緊密連接蛋白表達下調(diào)，改善血腦屏障的功能，延緩阿爾茲海默癥進程。

進一步的，作為一種可選擇的實施方案，所述光遺傳學(xué)工具OptoLRP6的制備方法如下：