[發(fā)明專利]孟魯司特鈉中間體及其制備方法和應用該中間體的制備方法

在審

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• 申請日: 2022-03-24
• 公開（公告）號: CN114591140A
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發(fā)明（設計）人: 石利平;尹強;徐春濤;邱磊;宋繼國;萬新強;孫偉振;朱萍
• 申請（專利權）人: 江蘇阿爾法藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07C22/00
• 分類號: C07C22/00;C07C17/16;C07C319/02;C07C323/55;C07C335/32;C07C327/32
• 代理公司: 北京太兆天元知識產權代理有限責任公司 11108
• 代理人: 張洪年

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學領域，具體涉及孟魯司特鈉側鏈中間體及其制備方法和應用該中間體的方法。本發(fā)明公開了一種新的孟魯司特鈉側鏈中間體，以1,1?環(huán)丙烷二甲醇為原料經氯化得到新的中間體化合物，然后再經氰基取代、硫化反應、堿水解得到目標化合物1?巰甲基環(huán)丙基乙酸，在該過程中不需要先閉環(huán)再開環(huán)，整個制備過程工藝簡單，且經實驗該合成路線收率高，終產物純度高，后處理簡單，而且可以極大提高原料1,1?環(huán)丙烷二甲醇的利用率，相較于目前現有技術中的合成技術，生產成本低，符合工業(yè)化大規(guī)模生產的需要。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學領域，具體涉及孟魯司特鈉側鏈中間體及其制備方法和應用該中間體的方法。

背景技術

孟魯司特鈉，是一種平喘抗炎和抗過敏藥，用于哮喘的預防和長期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預防運動誘發(fā)的支氣管收縮。其化學名稱是1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環(huán)丙烷乙酸鈉，結構式如下：

側鏈部分1-巰甲基環(huán)丙基乙酸或其衍生物是合成孟魯司特鈉的關鍵中間體。1-巰甲基環(huán)丙基乙酸，CAS號為162515-68-6，其結構式為

以1,1-環(huán)丙基二甲醇為起始原料制備1-巰甲基環(huán)丙基乙酸是目前現有技術中普遍采用的方法。但是，由于1,1-環(huán)丙基二甲醇價格昂貴，因此如何提高原料1,1-環(huán)丙基二甲醇的利用率是本領域技術人員研究的重點和難點。

譬如在CN105541786A中公開了一種1-巰甲基環(huán)丙基乙酸的制備方法，其以一種新的中間體6-鹵甲基-5,7-二氧雜螺[2.5]辛烷為基礎，通過1,1-環(huán)丙基二甲醇與2-鹵代-1,1-二甲氧基乙烷在固體酸催化劑的存在下進行縮醛交換反應得6-鹵甲基-5,7-二氧雜螺[2.5]辛烷后，再依次制備羥甲基環(huán)丙基乙酸甲酯、1-溴甲基環(huán)丙基乙酸甲酯、1-氰甲基環(huán)丙基乙酸甲酯、1-羥甲基環(huán)丙基乙腈、1-溴甲基環(huán)丙基乙腈、1-異硫脲甲基環(huán)丙基乙腈氫溴酸鹽，最終得到目標側鏈1-巰基甲基環(huán)丙基乙酸。該方法工藝路線較長，且制備過程中需要先閉環(huán)再開環(huán)，導致生成不必要的副產物，進一步降低了產品收率(52.5％)。

在US5523477A中同樣公開了一種1-巰甲基環(huán)丙基乙酸的制備方法，在該文獻中利用亞硫酰氯先將1,1-環(huán)丙基二甲醇轉化成相應的環(huán)狀硫酸酯，再開環(huán)合成1-巰基甲基環(huán)丙基乙酸。但是這種合成路線中，由于環(huán)狀硫化物開環(huán)的產率低，副產物多，分離困難，需要多次萃取和轉換，不僅后處理工藝繁瑣，而且也使得原料1,1-環(huán)丙基二甲醇的利用率很低。

盡管在現有技術中存在這樣或者那樣的一些方法，能夠通過1,1-環(huán)丙基二甲醇來制備1-巰甲基環(huán)丙基乙酸，但是如何簡化合成路線，降低合成成本，提高合成收率以及產物純度，仍然是本領域技術人員研究的重點和難點。

發(fā)明內容

本發(fā)明所要解決的技術問題是目前通過1,1-環(huán)丙基二甲醇來制備1-巰甲基環(huán)丙基乙酸的技術方案中均存在的合成路線長、生產成本高、收率低等影響孟魯司特鈉中間體大規(guī)模生產的問題。

為了解決上述技術問題，本發(fā)明公開了一種新的孟魯司特鈉側鏈中間體，該中間體具有如下結構：

進一步地，本發(fā)明還公開了上述孟魯司特鈉側鏈中間體的制備方法，其合成路線如下：

將化合物VI溶于有機溶劑后，加入SOCl₂形成混合物，將混合物加熱至40～80℃反應8-12小時，然后將所得混合物蒸發(fā)至干，得到化合物V。

優(yōu)選地，所述有機溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或乙酸乙酯中的一種或幾種。

優(yōu)選地，所述化合物VI與SOCl₂的摩爾比為1:(3～6)。