[發(fā)明專利]含抗凝血藥物西洛他唑的新制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210281257.3
• 申請日: 2022-03-22
• 公開（公告）號: CN114533690B
• 公開（公告）日: 2023-03-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 翟華季;張云飛
• 申請（專利權(quán)）人: 許昌市中心醫(yī)院
• 主分類號: A61K9/24
• 分類號: A61K9/24;A61K47/18;A61K47/46;A61K47/38;A61K31/4709;A61P7/02
• 代理公司: 臨沂恒致遠專利代理事務(wù)所(普通合伙) 37362
• 代理人: 李平

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及抗凝血藥物西洛他唑新制劑及其制備方法。本發(fā)明提供的西洛他唑制劑含雙層緩釋片包括速釋層、緩釋層，其中速釋層包括西洛他唑、親水性氨基酸、藥學上可接受的輔料，緩釋層包括西洛他唑、緩釋材料、藥學上可接受的輔料。本發(fā)明通過將西洛他唑與親水性氨基酸共粉碎，提高了西洛他唑的溶出度，并優(yōu)選緩釋材料，對西洛他唑的釋放精準控制，體外釋放可長達24h，延長其治療作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及抗凝血藥物西洛他唑的新制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

西洛他唑是典型的細胞內(nèi)cAMP PDE(環(huán)AMP磷酸二酯酶)抑制劑，并且已經(jīng)公知其通過抑制PDE活性抑制血小板凝結(jié)并且擴張動脈，在血液凝固的抑制、中樞血液循環(huán)的促進、抗炎和抗?jié)冏饔谩⒛X梗塞的預防和治療、以及腦循環(huán)的改善中起重要的作用，此外還可通過抑制遷移至血管內(nèi)皮細胞的血管平滑肌細胞的生長而預防動脈硬化等疾病。

目前在臨床使用的主要是西洛他唑普通片劑，還有其它劑型的報道，例如，中國專利CN1562018A公開了西洛他唑的固體分散體；中國專利CN1403083A公開了西洛他唑的口崩片。上述速釋制劑口服后迅速崩解，在短時間內(nèi)在體內(nèi)釋放出大量多余的西洛他唑，因此會產(chǎn)生諸如頭痛、嚴重的頭部不適和疼痛感的副作用。

其次，西洛他唑速釋制劑單次給藥劑量為100mg，一般每天需要給藥2-3次，給患者使用帶來不便，同時由于睡眠時間等因素的影響，影響著藥物穩(wěn)態(tài)血藥濃度，從而影響藥效。為了克服這些缺陷，研發(fā)人員研制出西洛他唑釋制劑，可間隔24小時給藥一次，維持最佳穩(wěn)態(tài)血藥濃度，提高藥效，方便使用。

中國專利CN1168102A公開了一種能在一段長時間內(nèi)在體內(nèi)連續(xù)地釋放出所需量的西洛他唑的樹脂微粒，它通過將西洛他唑摻入乙烯乙烯醇共聚物中以實現(xiàn)持續(xù)釋放的目的，它主要采用熔融法制備，但是熔融法制備時需要用到氯仿等有機溶劑，這些溶劑的殘留會對患者造成副作用，另外，熔融和成形過程中西洛他唑和共聚物易被氧化，這些不利因素都制約了它的生產(chǎn)和使用。

中國專利CN106511313A公開了一種西洛他唑緩釋膠囊組合物及其制備方法，緩釋膠囊組合物包括藥用空心膠囊和空心膠囊內(nèi)的內(nèi)容物；內(nèi)容物包括：西洛他唑，羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯緩釋骨架材料，阻滯劑，粘合劑，填充劑，抗粘劑，潤滑劑。雖然在輔料中引入羥丙甲纖維素與鄰苯二甲酸酐，增加腸溶性，減少西洛他唑在上消化道的吸收、增加其在下消化道的吸收，但是其溶出曲線顯示溶出速率在不同時間段相差較大，溶出速度不均一，難以控制藥物溶出，以至于難以維持體內(nèi)血中恒定的藥物濃度。

另外，由于西洛他唑溶解度低，易導致制劑溶出低、生物利用度低等問題，中國專利CN 100518737A公開了西洛他唑和親水性物質(zhì)混合后共同粉碎或研磨，以促進藥物在制劑中的溶出的這樣一種方法，但是溶出過快，5min溶出度達到56％-74％，容易造成血藥濃度不穩(wěn)定的問題。

發(fā)明內(nèi)容

基于現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)，本發(fā)明克服了上述的不足，既解決了西洛他唑水溶性差導致的溶出度低的問題，又彌補了緩釋制劑溶出速度不均一、難以控制的缺陷，提供了一種包含西洛他唑速釋層和西洛他唑緩釋層的雙層片劑，速釋層包括西洛他唑、親水性氨基酸、藥學上可接受的輔料；緩釋層包括西洛他唑、緩釋材料、藥學上可接受的輔料。

具體而言，發(fā)明人通過如下技術(shù)方案進行解決的：