[發(fā)明專利]脫乙酰化修飾的Septin4蛋白及其制藥用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210278988.2
• 申請日: 2022-03-18
• 公開（公告）號: CN114716528A
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發(fā)明（設計）人: 孫英賢;張瑩;張乃今
• 申請（專利權）人: 孫英賢;張瑩;張乃今
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47;C07K1/107;C12P21/00;A61K38/17;A61P9/12;A61P13/12
• 代理公司: 北京市京軒律師事務所 11566
• 代理人: 林浩翔

本發(fā)明提供了脫乙酰化修飾的Septin4蛋白及其制藥用途。本發(fā)明提供了一種脫乙酰化修飾的Septin4蛋白或其活性片段，與野生型Septin4蛋白相比，所述脫乙酰化修飾的Septin4蛋白或其活性片段包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，其中所述賴氨酸脫乙酰化。本發(fā)明還提供了所述脫乙酰化修飾的Septin4蛋白或其活性片段或所述的藥物組合物在制備用于預防或治療高血壓性腎損傷的藥物中的用途。申請人首次將乙酰化蛋白的翻譯后修飾與高血壓性腎損傷相結合，為設計高血壓腎臟治療方案和靶向藥物提供了新的思路和研究方向。

技術領域

本申請涉及預防或治療高血壓性腎損傷的藥物領域。具體地，本申請涉及脫乙酰化修飾的Septin4蛋白或其活性片段，本申請還涉及包含脫乙酰化修飾的 Septin4蛋白或其活性片段的藥物組合物，以及脫乙酰化修飾的Septin4蛋白或其活性片段用于預防或治療高血壓性腎損傷的用途。

背景技術

高血壓是最常見的心血管疾病之一，并且是全世界范圍內的重要公共衛(wèi)生問題。動脈的結構和功能變化會在衰老過程中發(fā)生，可能是由高血壓引起的，并導致心血管事件以及終末期腎臟疾病。高血壓是腎病患者腎小球濾過率(GFR) 快速下降和慢性腎臟病(CKD)發(fā)生的主要危險因素。未經(jīng)治療的高血壓可通過引起腎小球硬化和腎小動脈硬化損害腎臟。

目前，高血壓腎病的主要藥物包括RAAS抑制劑，血管緊張素轉化酶(ACE) 抑制劑和血管緊張素II受體阻滯劑(ARBs)，它們主要影響血壓(BP)的控制。但是，嚴格的BP控制不會延遲終末期腎臟疾病(ESRD)的發(fā)作和腎臟功能的顯著惡化。因此，有必要進一步研究高血壓腎病的分子機制，以開發(fā)新型靶向藥物和臨床治療方法。

Septin4屬于Septins GTP結合蛋白家族，與細胞分裂，凋亡，囊泡運輸和其他細胞過程有關。Septin4_vi2作為促凋亡蛋白，參與各種凋亡過程。Fas、依托泊苷、星形孢菌素和阿拉伯糖苷可通過結合Septin4/XIAP(X連鎖凋亡蛋白抑制劑)而具有誘導凋亡的能力。這些刺激可以增加Septin4的表達水平，從而促進細胞凋亡。Septin4可以通過誘導細胞凋亡來參與各種疾病，例如調節(jié)對腸道的穩(wěn)態(tài)和再生至關重要的干細胞存活。因此，Septin4目前被認為是器官損傷的重要標志蛋白。

然而，Septin4是否在高血壓腎損傷中起作用尚不清楚。現(xiàn)有技術中并沒有涉及Septin4與高血壓腎損傷的相關性的研究。

發(fā)明內容

本申請的技術方案是基于以下研究的基礎上提出的：

本申請人發(fā)現(xiàn)，SIRT2的新底物為凋亡相關因子Septin4。申請人首先證實， CREB結合蛋白(CBP)/SIRT2各自的乙酰轉移酶/脫乙酰化酶活性調節(jié)Septin4-Lys174的乙酰化作用。Septin4 K174的脫乙酰基可以挽救Septin4敲減細胞中的腎足細胞損傷。這些發(fā)現(xiàn)表明，新型的SIRT2調節(jié)的脫乙酰途徑介導了Septin4在高血壓腎臟損害的發(fā)生和發(fā)展中的功能。此外，申請人還發(fā)現(xiàn)，通過SIRT2使Septin4 K174脫乙酰化在高血壓腎損傷中起重要作用。本申請的發(fā)現(xiàn)為高血壓腎病疾病的治療和預防提供了新的研究方向。

因此，本申請的目的是通過以下技術方案實現(xiàn)的：

本發(fā)明的第一方面提供了一種脫乙酰化修飾的Septin4蛋白或其活性片段，與野生型Septin4蛋白相比，所述脫乙酰化修飾的Septin4蛋白或其活性片段包含如 SEQ IDNO:1所示的氨基酸序列，其中所述賴氨酸脫乙酰化。

SEQ ID NO:1