[發(fā)明專利]一種喜樹堿前藥、制備方法、應(yīng)用及其鹽

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210278316.1
• 申請日: 2022-03-21
• 公開（公告）號: CN114591346B
• 公開（公告）日: 2023-05-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 毛帥;楊學(xué)燕;張三奇;袁博
• 申請（專利權(quán)）人: 西安交通大學(xué)
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;A61K47/54;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責(zé)任公司 61200
• 代理人: 崔方方

本發(fā)明公開了一種喜樹堿前藥、制備方法、應(yīng)用及其鹽，屬于抗癌藥物領(lǐng)域。本發(fā)明提供的喜樹堿前藥，為含(4?((3?(苯硒基)丙?1?烯?1?基)氧基)芐基)碳酸酯片段的喜樹堿前藥，結(jié)構(gòu)新穎，能規(guī)避傳統(tǒng)硼酸酯類前藥不穩(wěn)定的缺點(diǎn)；由于硒原子極容易被過氧化氫氧化，所以該類前藥對過氧化氫具有良好的響應(yīng)，能夠有效釋放出活性藥物CPT；腫瘤細(xì)胞相較于正常細(xì)胞ROS含量更高，前藥特異性地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)被轉(zhuǎn)化為CPT，因此其對三種腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)出顯著的抗增殖作用，且對正常細(xì)胞的毒性明顯低于CPT。本發(fā)明提供的化合物，能夠制備抗腫瘤藥物，為患者和醫(yī)生提供更多的治療選擇。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗癌藥物領(lǐng)域，尤其是一種喜樹堿前藥、制備方法、應(yīng)用及其鹽。

背景技術(shù)

目前，臨床治療惡性腫瘤的方法基本是手術(shù)切除治療輔以化藥治療、放射治療以及免疫治療，其中化學(xué)藥物治療應(yīng)用最為廣泛。喜樹堿，一種強(qiáng)效的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，具有廣譜的抗腫瘤活性，自1966年被分離以來，數(shù)以萬計的喜樹堿衍生物被合成，用以進(jìn)一步提高活性，增強(qiáng)穩(wěn)定性，以及改善藥代動力學(xué)性質(zhì)。在國外已經(jīng)有三種喜樹堿衍生物被批準(zhǔn)用于臨床治療：拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵岛拓惵逄婵怠＿@些藥物具有有效的抗癌活性，但在臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)其仍具有明顯的全身不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)以及粒細(xì)胞下降等。這些問題源于它們?nèi)狈δ[瘤選擇性。

為了解決上述問題，一些由腫瘤的獨(dú)特微環(huán)境引發(fā)的前藥被設(shè)計合成。這些前藥可以對腫瘤組織內(nèi)高谷胱甘肽(GSH)、高活性氧(ROS)、低pH值以及某些酶響應(yīng)，從而在腫瘤部位釋放活性藥物。在各種癌細(xì)胞和腫瘤組織中，過氧化氫、羥基自由基和超氧陰離子等大量產(chǎn)生，使得其活性氧水平遠(yuǎn)超過正常細(xì)胞和組織。ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激在腫瘤進(jìn)展的幾個病理過程中也起著重要作用，如轉(zhuǎn)移、凋亡、增殖和血管生成。過氧化氫是細(xì)胞內(nèi)最主要的ROS之一，容易與硼酸及其酯發(fā)生反應(yīng)。目前所報道的過氧化氫響應(yīng)的喜樹堿前藥均為硼酸或硼酸酯片段的綴合物，而硼酸及硼酸酯結(jié)構(gòu)存在不穩(wěn)定、分離困難等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種喜樹堿前藥、制備方法、應(yīng)用及其鹽。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

一種含(4-((3-(苯硫基或苯硒基)丙-1-烯-1-基)氧基)芐基)碳酸酯片段的喜樹堿前藥，結(jié)構(gòu)式為：

式I中，X為硫、硒或碲；

R¹～R⁹為氫原子、羥基、氰基或硝基。

進(jìn)一步的，R¹～R⁹為鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨烷基、烷氨基、烷基氨基烷基、烷基烷基氨基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。

一種含(4-((3-(苯硫基或苯硒基)丙-1-烯-1-基)氧基)芐基)碳酸酯片段的喜樹堿前藥：

結(jié)構(gòu)式本發(fā)明上述的化合物結(jié)構(gòu)式的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。

進(jìn)一步的：R¹為氫或甲基，R²為氫或氟原子，R³為甲基、氟原子、溴原子或三氟甲氧基，R⁴為氫或氟原子，R⁵為氫或甲基，R⁶～R⁹為氫原子。

一種藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，通過本發(fā)明所述的含(4-((3-(苯硫基或苯硒基)丙-1-烯-1-基)氧基)芐基)碳酸酯片段的喜樹堿前藥的游離堿與無機(jī)酸或有機(jī)酸的反應(yīng)而得；

無機(jī)酸為鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸或高氯酸；

有機(jī)酸為乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、對甲苯磺酸或水楊酸。