[發明專利]ZFP36基因在制備抗高血壓藥物中的應用

有效

• 申請號: 202210276837.3
• 申請日: 2022-03-21
• 公開（公告）號: CN114569724B
• 公開（公告）日: 2023-03-28
• 發明（設計）人: 張文程;姜秀新;崔秀茹
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P9/12;A61K49/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明涉及ZFP36基因在制備抗高血壓藥物中的應用。本發明通過構建平滑肌特異性敲除ZFP36的基因敲除小鼠，公開了ZFP36在調控血壓穩定中的重要作用。在生理條件下，與對照小鼠相比，敲除ZFP36小鼠的ZFP36基因的缺失導致細胞內鈣離子減少，引起平滑肌收縮減弱，進而使得平滑肌特異性敲除ZFP36小鼠血壓顯著下降。本發明利用自發性高血壓大鼠尾脈注射沉默ZFP36基因腺相關病毒，發現沉默ZFP36基因能夠自發性高血壓大鼠的血壓。本發明以ZFP36基因為靶標，制備或篩選抗高血壓的藥物，在高血壓的治療中具有重要意義。

技術領域

本發明涉及ZFP36基因在制備抗高血壓藥物中的應用，屬于生物醫藥技術領域。

背景技術

高血壓是指以體循環動脈血壓(收縮壓和/或舒張壓)增高為主要特征的臨床綜合征。在未用抗高血壓藥物的情況下，三次非同日測得收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg即可被定義為高血壓。據統計，至2014年全球有超過10億高血壓患者，在中國有27.9％成人患有高血壓。高血壓是全球疾病導致死亡的重要原因，會引起心臟、腎臟、腦組織等多種器官損傷，每年大約有9000萬人死于高血壓相關疾病，并且高血壓是中風和冠心病等心血管疾病的重要危險因子。由腎性、內分泌性或主動脈縮窄等明確病因誘發的高血壓稱為繼發性高血壓，但還有85％-90％的高血壓無明確發病原因，稱為原發性高血壓。因此，探究原發性高血壓的發生機制以及尋找有效治療方案十分重要。

內皮細胞、平滑肌細胞以及免疫細胞特異性聚集在脈管系統，決定血管張力及穩態。其中，血管平滑肌細胞作為血管壁的主要細胞，在生物學應力和血管活性刺激下，通過控制血管直徑，直接驅動血管壁的收縮，從而影響外周阻力和血壓穩定。有證據表明，血管平滑肌收縮狀態異常足以引起血壓紊亂，從而闡明了平滑肌在調節血壓中的關鍵作用。

基因的轉錄后調控，特別是mRNA的穩定性是調控基因表達的重要步驟，能決定mRNA和蛋白的最終表達水平。mRNA穩定性失調會直接導致包括編碼生長因子、炎癥細胞因子以及原癌基因等多種基因的異常表達，是多種疾病的發病基礎。ZFP36蛋白是一個包含串聯Cys-Cys-Cys-His(CCCH)鋅指結構域的RNA結合蛋白，它的主要作用是通過與靶基因mRNA3’非翻譯區富含AU元件的區域結合，降低mRNA的穩定性，從而調控靶蛋白表達。ZFP36在巨噬細胞、心肌細胞、腫瘤細胞等多種細胞中均有重要作用，但血管平滑肌中ZFP36的作用還不清楚。

條件性基因敲除是指在特定的組織細胞或者細胞發育的特定階段敲除某一特定基因的實驗技術。條件性基因敲除一般采用Cre/loxP重組系統，Cre重組酶是一種位點特異性重組酶，能介導兩個loxP位點之間的特異性重組，使loxP位點間的基因序列被刪除或重組。條件性基因敲除對于在特定的組織細胞和/或特定的時間研究特定基因的功能，以及更好地建立人類疾病的動物模型都具有十分重要的意義。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了ZFP36基因在制備抗高血壓藥物中的應用。本發明通過構建血管平滑肌特異性敲除ZFP36小鼠，闡明了平滑肌中ZFP36在調節血壓穩定中的重要作用，為抗高血壓藥物的制備奠定了基礎。

本發明的技術方案如下：

ZFP36基因在制備抗高血壓藥物中的應用，所述ZFP36基因的核苷酸序列如SEQ IDNo.1所示。

根據本發明優選的，所述ZFP36基因在制備抗高血壓藥物中的應用，包括以下兩個方面：

(1)將ZFP36基因作為作用靶標應用于抗高血壓藥物的制備；

(2)將ZFP36基因作為作用靶標應用于抗高血壓藥物的篩選。