[發(fā)明專利]介導(dǎo)cbl降解P-TFEB并激動(dòng)TFEB的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210272517.0
• 申請(qǐng)日: 2022-03-18
• 公開（公告）號(hào): CN114569599A
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 樓劍書;王浩潔;胡碟;趙麗萍;胡君虎;張君穎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州師范大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/352
• 分類號(hào): A61K31/352;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 杭州君度專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 朱亞冠

本發(fā)明公開介導(dǎo)cbl降解P?TFEB并激動(dòng)TFEB的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。介導(dǎo)cbl降解P?TFEB并激動(dòng)TFEB的化合物能與TFEB蛋白結(jié)合。在介導(dǎo)cbl降解P?TFEB并激動(dòng)TFEB的化合物作用下，Cbl與P?TFEB結(jié)合，P?TFEB減少，并促進(jìn)TFEB/TFEB同源二聚體的形成。TFEB是介導(dǎo)介導(dǎo)cbl降解P?TFEB并激動(dòng)TFEB的化合物抗肺癌的關(guān)鍵調(diào)控蛋白，TFEB敲降能逆轉(zhuǎn)銀杏雙黃酮誘導(dǎo)的鐵死亡。基于靶向TFEB促進(jìn)P?TFEB與cbl結(jié)合，降低P?TFEB，增加TFEB/TFEB同源二聚體激動(dòng)TFEB誘導(dǎo)鐵死亡的抗腫瘤通路篩選抗腫瘤藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及介導(dǎo)cbl降解P-TFEB并激動(dòng) TFEB的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

肺癌是目前癌癥死亡的主要原因，占所有癌癥死亡的近20％。肺癌的治療主要有術(shù)療、放療、化療、靶向及免疫治療。術(shù)療和放療有一定的局限性，且不宜單獨(dú)使用。化療、靶向及免疫治療最突出問(wèn)題為耐藥及爆發(fā)性進(jìn)展，臨床長(zhǎng)期療效仍不理想。如近期臨床研究表明，10％接收免疫治療的患者出現(xiàn)腫瘤爆發(fā)性進(jìn)展。到目前為止，肺癌病人的平均五年生存期仍未有顯著性突破。因此，開發(fā)新的治療非小細(xì)胞肺癌的策略仍是社會(huì)迫切所需。天然化合物抗腫瘤機(jī)制研究猶如一把鑰匙能開啟新的抗腫瘤靶途徑，為藥物開發(fā)提供新思路。

TFEB為轉(zhuǎn)錄因子，是溶酶體激活及自噬的關(guān)鍵上游調(diào)控因子。正常情況下，磷酸化的TFEB(即P-TFEB)與14-3-3蛋白結(jié)合，保留在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。當(dāng)藥物干預(yù)或應(yīng)激時(shí)，TFEB去磷酸化，與14-3-3蛋白解離進(jìn)入細(xì)胞核，激動(dòng)其活性。藥物誘導(dǎo)TFEB激動(dòng)有很多種方式，但是通過(guò)cbl降解磷酸化TFEB，增加TFEB/TFEB二聚體，從而激動(dòng)TFEB的方式尚未有報(bào)道。且通過(guò)此途徑誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞鐵死亡的亦未有報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供介導(dǎo)cbl降解P-TFEB并激動(dòng)TFEB的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，這是一種藥物激動(dòng)TFEB 的新途徑，且通過(guò)此途徑誘導(dǎo)鐵死亡產(chǎn)生抗腫瘤。

具體技術(shù)方案如下：

本發(fā)明一方面提供了介導(dǎo)cbl降解P-TFEB并激動(dòng)TFEB的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

作為優(yōu)選，所述化合物通過(guò)誘導(dǎo)cbl降解P-TFEB，進(jìn)而減少 P-TFEB/TFEB異二聚體，增加TFEB/TFEB二聚體，實(shí)現(xiàn)TFEB核轉(zhuǎn)移，從而激活TFEB，誘導(dǎo)非小細(xì)胞癌細(xì)胞鐵死亡。

作為優(yōu)選，所述腫瘤為肺癌。更為優(yōu)選，所述肺癌細(xì)胞為A549非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞。

作為優(yōu)選，所述P-TFEB中磷酸化位點(diǎn)為S122。

作為優(yōu)選，介導(dǎo)cbl降解P-TFEB并激動(dòng)TFEB的化合物為銀杏雙黃酮；銀杏雙黃酮與TFEB蛋白有結(jié)合作用；銀杏雙黃酮促進(jìn)cbl與P-TFEB結(jié)合，并降低P-TFEB含量，同時(shí)促進(jìn)TFEB/TFEB同源二聚體的形成，進(jìn)而促進(jìn) TFEB入核，并激動(dòng)其下游溶酶體活性及自噬標(biāo)記物的增加，且其效應(yīng)可以被TFEB沉默所逆轉(zhuǎn)。

本發(fā)明另一方面提供了一種抗腫瘤藥物，其特征在于包括介導(dǎo)cbl降解P-TFEB并激動(dòng)TFEB的化合物。

作為優(yōu)選，所述藥物的劑型為醫(yī)學(xué)上認(rèn)可的任何一種劑型。

本發(fā)明又一方面提供了一種藥物組合物，包括介導(dǎo)cbl降解P-TFEB 并激動(dòng)TFEB的化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。