[發明專利]基于雷公藤紅素的靶向Prdx2降解劑及其制備方法與醫藥用途

有效

• 申請號: 202210269316.5
• 申請日: 2022-03-18
• 公開（公告）號: CN114621310B
• 公開（公告）日: 2023-07-14
• 發明（設計）人: 孫建博;吳純宇;井子良
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61P35/00;A61P9/10;A61K31/58
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 邢賢冬;徐冬濤

1.結構如式I所示的雷公藤紅素PROTAC化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中：

L選自m為2～10的整數，n為1～3的整數；

D結構如下：

2.根據權利要求1所述的雷公藤紅素PROTAC化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：L選自m為3～5的整數，n為1～2的整數。

3.雷公藤紅素PROTAC化合物或其藥學上可接受的鹽.其特征在于：選自下列化合物：

4.一種權利要求1所述的雷公藤紅素PROTAC化合物的制備方法，其特征在于：合成路線如下：

其中：L選自m為2～10的整數，n為1～3的整數；

包括以下步驟：

步驟(1)、在縛酸劑存在的條件下，2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟基-異吲哚-1,3-二酮與式H₂N-L-NHBoc所示的化合物反應得到化合物II；

步驟(2)、化合物II在三氟乙酸存在的條件下經酸水解反應脫去Boc保護基，再在酰化活化劑和酰胺縮合劑存在的條件下，與雷公藤紅素發生酰胺縮合反應得到式I所示的雷公藤紅素PROTAC化合物。

5.根據權利要求4所述的雷公藤紅素PROTAC化合物的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的縛酸劑為N,N-二異丙基乙胺。

6.根據權利要求4所述的雷公藤紅素PROTAC化合物的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，酸水解反應的反應溶劑為二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；

酰胺縮合反應的反應溶劑為二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；

所述的雷公藤紅素與化合物II的摩爾比為1:1.5；

所述的雷公藤紅素與酰化活化劑的摩爾比為1:5；所述的酰化活化劑為N,N-二異丙基乙胺；

所述的雷公藤紅素與酰胺縮合劑的摩爾比為1:1.5；所述的酰胺縮合劑為六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。

7.一種藥物組合物，其特征在于：它是以權利要求1～3任一項所述的雷公藤紅素PROTAC化合物或其藥學上可接受的鹽為有效成分或主要有效成分，與藥學上可接受的載體制成藥學上可接受的劑型。

8.權利要求1～3任一項所述的雷公藤紅素PROTAC化合物或其藥學上可接受的鹽在制備靶向Prdx2降解劑的用途。

9.權利要求1～3任一項所述的雷公藤紅素PROTAC化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療Prdx2蛋白相關疾病藥物中的用途。

10.根據權利要求9所示的用途，其特征在于：所述的Prdx2蛋白相關疾病為腫瘤或動脈粥樣硬化。