[發明專利]一種凍干制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202210265978.5
• 申請日: 2022-03-17
• 公開（公告）號: CN114632065B
• 公開（公告）日: 2023-07-28
• 發明（設計）人: 孫群;胡波波
• 申請（專利權）人: 珠海貝海生物技術有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/675;A61K47/42;A61K31/473;A61P35/00
• 代理公司: 珠海智專專利商標代理有限公司 44262
• 代理人: 林永協

本發明涉及一種凍干制劑及其制備方法和應用，該凍干制劑包括福沙匹坦或其藥學上可接受的鹽和人血清白蛋白，福沙匹坦或其藥學上可接受的鹽與人血清白蛋白的重量比為1：0.2至1：2。該凍干制劑還可以進一步包括帕洛諾司瓊或其藥學上可接受的鹽、凍干賦形劑和pH值調節劑。該凍干制劑復溶時間短且儲存穩定性良好、療效顯著、毒副作用少，且該凍干制劑的制備方法和使用方法簡單。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種用于治療和預防腫瘤化療導致的惡心和嘔吐的凍干制劑，更具體地涉及包括福沙匹坦或其藥學上可接受的鹽以及必要時還包含帕洛諾司瓊或其藥學上可接受的鹽的凍干制劑。

背景技術

腫瘤是一種嚴重威脅人類生命及生活質量的疾病，而化療是治療惡性腫瘤的主要手段之一。化療中最為常見的副反應為惡心和嘔吐(CINV)，這是腫瘤患者普遍認為最痛苦的不良反應之一，如果控制不理想，將影響患者的功能狀態和生活質量，并且患者可能因CINV延遲預定的化療，甚至有時拒絕潛在有療效的治療。

福沙匹坦是一種P物質/神經激肽1(NK-1)選擇性高親和性受體阻斷劑，主要通過阻斷大腦惡心和嘔吐信號發揮作用。帕洛諾司瓊是一種選擇性5-羥色胺3受體(5-HT3)拮抗劑，對5-HT3受體有高選擇性拮抗作用，可阻斷嘔吐反射中樞外周神經元的突觸前5-HT3受體的興奮，并且直接影響中樞神經系統內5-HT3受體傳遞的迷走神經傳入后區的作用，阻斷腸道中迷走神經末梢，阻止信號傳遞到5-HT3受體觸發區，減少嘔吐和惡心的發生率，但對已發生的惡心、嘔吐效果較差。臨床上通常用福沙匹坦聯合帕洛諾司瓊，防治中等催吐和嚴重催吐抗癌藥在化療初始或反復用藥時引起的急性和遲發性惡心和嘔吐。

福沙匹坦是阿瑞匹坦的水溶性磷酰基前藥，靜脈給藥后通過體內普遍存在的磷酸酶在體內迅速轉化為阿瑞匹坦。福沙匹坦的止吐作用歸因于阿瑞匹坦。除非在低溫下儲存，福沙匹坦易降解為阿瑞匹坦，在水溶液中降解作用更明顯。而阿瑞匹坦不溶于水，為了溶解可能存在的阿瑞匹坦，需要在制劑中加入增溶劑以保證制劑在配制成臨床使用的藥液后足夠長的時間不析出顆粒，才能完成注射給藥。

目前的福沙匹坦制劑處方中添加聚山梨酯80(吐溫80)作為增溶劑。聚山梨酯80能夠改變細胞膜的流動性，使膜滲透性增加導致嚴重的過敏反應和蓄積性體液潴留，此外，聚山梨酯80本身也會引起溶血反應和膽汁淤積。

專利“福沙吡坦和阿瑞吡坦的制劑”(專利號CN?109789154?B)鑒于以上技術缺陷，公開了一種不含聚山梨酯80的福沙匹坦和阿瑞匹坦的組合物/制劑，選擇了更安全的人血清白蛋白作為增溶劑，從而解決聚山梨酯80帶來的毒副作用問題，但未考慮到人血清白蛋白的加入量所帶來的問題。

本發明中進一步研究發現，隨著人血清白蛋白加入量的增加，凍干制劑的復溶時間變得越長，且易產生大量難以消散的氣泡，甚至存在復溶不完全的風險；此外成品儲存穩定性也變得更差，隨著人血清白蛋白增加阿瑞匹坦增長速度明顯加快，導致成品的阿瑞匹坦含量過高，復溶后析出顆粒的風險增加，存在相應的臨床安全問題。

產品復溶時間過長不方便繁忙的醫護人員對患者及時給藥。產生大量的氣泡長時間(2h以上)不消散，注射器難以抽取，這會減少能抽取的藥液量，導致最終稀釋后的藥液含量偏低。復溶不完全和成品儲存穩定性差更進一步帶來藥物安全性和有效性的問題。

為了解決本發明的凍干制劑中人血清白蛋白過量帶來的上述諸多問題，我們進行了大量的試驗，測試了不同配比人血清白蛋白以及大量的注射劑輔料，得到了本發明的技術方案。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種含有福沙匹坦或其藥學上可接受的鹽和人血清白蛋白的凍干制劑(組合物)及其制備方法和臨床使用方法，該凍干制劑復溶時間短，儲存穩定性良好且安全有效，同時制備工藝簡單，適用于工業化生產，解決了復溶時間過長、復溶過程產生大量氣泡、不能保證在一定時間內復溶完全以及成品儲存穩定性差等一系列問題。