[發(fā)明專利]CFTR MRNA組合物以及相關(guān)方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210265261.0
• 申請日: 2014-03-14
• 公開（公告）號: CN115154620A
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·哈特萊因;B·C·吉爾德;F·德羅莎;C·魯?shù)婪?/a>;C·普朗克;L·史密斯
• 申請（專利權(quán)）人: 夏爾人類遺傳性治療公司;埃澤瑞斯公司
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K9/127;A61K38/17;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/34;A61K47/42;A61P11/00;C12N15/12;C07K14/47
• 代理公司: 北京市君合律師事務(wù)所 11517
• 代理人: 趙昊;張璐

1.一種在哺乳動物的肺中的上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)CFTR表達(dá)的方法，所述方法包括使所述哺乳動物的肺中的上皮細(xì)胞與組合物相接觸，其中：

所述組合物是包含體外轉(zhuǎn)錄的mRNA的藥物組合物；

所述體外轉(zhuǎn)錄的mRNA包含編碼SEQ ID NO:1的編碼序列。

2.一種在哺乳動物靶細(xì)胞中誘導(dǎo)CFTR表達(dá)的方法，所述方法包括使所述哺乳動物靶細(xì)胞與組合物相接觸，所述組合物包含編碼SEQ ID NO:1的氨基酸序列的體外轉(zhuǎn)錄的mRNA。

3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中：

(a)所述體外轉(zhuǎn)錄的mRNA序列包含比SEQ ID NO:2更少的隱蔽性啟動子的互補(bǔ)序列，

(b)所述體外轉(zhuǎn)錄的mRNA序列包含比SEQ ID NO:2更少的同向和/或反向重復(fù)序列，

(c)所述編碼序列包含比SEQ ID NO:2更少的不利密碼子，和/或

(d)所述編碼序列的GC含量比SEQ ID NO:2的GC含量更低。

4.一種包含編碼序列、5’-UTR和3’-UTR的非天然存在的mRNA分子，其中所述編碼序列編碼SEQ ID NO:1的氨基酸序列并且所述編碼序列與SEQ ID NO:3至少80％相同。

5.一種包含編碼序列、5’-UTR和3’-UTR的非天然存在的mRNA分子，其中所述編碼序列編碼SEQ ID NO:1的氨基酸序列并且所述編碼序列相對于SEQ ID NO:2的野生型編碼序列在表1中列出的所述編碼序列的位置處包含至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的表1中列出的非野生型堿基。

6.一種包含編碼序列、5’-UTR和3’-UTR的非天然存在的mRNA分子，其中所述編碼序列編碼SEQ ID NO:1的氨基酸序列并且所述編碼序列相對于SEQ ID NO:2的野生型編碼序列在表2中列出的所述編碼序列的對應(yīng)位置處包含至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的表2中列出的非野生型堿基。

7.如權(quán)利要求4至6中任一項(xiàng)所述的mRNA分子，其中所述編碼序列與SEQ ID NO:3至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％相同。

8.如權(quán)利要求4所述的mRNA分子，其中所述編碼序列與SEQ ID NO:3相同。

9.如權(quán)利要求4至8中任一項(xiàng)所述的mRNA分子，其中所述5’-UTR包含SEQ ID NO:4和/或所述3’-UTR包含SEQ ID NO:5。

10.如權(quán)利要求4至9中任一項(xiàng)所述的mRNA分子，其還包含至少70、100、120、150、200或250個殘基長度的聚腺苷酸尾。

11.如權(quán)利要求4至10中任一項(xiàng)所述的mRNA分子，其還包含5’帽。

12.如權(quán)利要求4至11中任一項(xiàng)所述的mRNA分子，其中至少一種組成核苷酸是鎖核酸殘基。

13.如權(quán)利要求4至12中任一項(xiàng)所述的mRNA分子，其中所述mRNA包含至少一種非標(biāo)準(zhǔn)核堿基。

14.如權(quán)利要求13所述的mRNA分子，其中所述非標(biāo)準(zhǔn)核堿基選自5-甲基-胞苷、假尿苷和2-硫代-尿苷中的一種或多種。

15.如權(quán)利要求4至14中任一項(xiàng)所述的mRNA分子，其用于在哺乳動物或哺乳動物細(xì)胞中誘導(dǎo)功能性CFTR表達(dá)。

16.一種多核苷酸，其包含與如權(quán)利要求4至15中任一項(xiàng)所述的mRNA的序列互補(bǔ)的序列。