[發明專利]喹唑啉衍生物制備方法及其應用

有效

• 申請號: 202210252996.X
• 申請日: 2022-03-15
• 公開（公告）號: CN114634453B
• 公開（公告）日: 2023-10-10
• 發明（設計）人: 蔡志強;遲亮亮;王博;韓曉;郝林林;秦衛濤;王亞楠
• 申請（專利權）人: 沈陽工業大學
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽智龍專利事務所(普通合伙) 21115
• 代理人: 宋鐵軍

本發明屬藥物化學技術領域，涉及通式（I）喹唑啉衍生物制備方法及和應用，及其與無機或有機的酸所形成的生理上可接受的鹽，含有它們的藥物組合物，及在制備治療腫瘤疾病的藥物，特別是特征為異常EGFR家族疾病藥物上的應用。所述化合物具有重要價值的藥理性質，特別是對因絡氨酸激酶所引起的信號轉導有抑制作用。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體地說是喹唑啉衍生物的制備方法及其作為抗腫瘤藥物的應用。

背景技術

酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitor)，主要作用于上皮細胞生長因子(Epiderma Growth Factor Receptor，EGFR)。EGFR對癌細胞的生長有重要的影響與控制相關性。如果癌細胞的受體過度表達或是過度活化，癌細胞將會大量增殖，因而連帶地增加治愈困難度以及再發的機率。表皮生長因子受體是人表生長因子受體(HER)四大受體之一，其他三個分別是HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。EGFR橫跨細胞膜，由膜外配受體結合域，單個跨膜段和包含酪氨酸激酶結構域的胞內區。從結構來看，EGFR是同時具備激酶活性的糖蛋白，它即作為受體，又作為酶，在細胞的增殖、分化、凋亡等生理活動中扮演著重要角色。有證據表明腫瘤細胞的發生和轉移常常伴隨著HER1(EGFR)和HER2的過表達。

非小細胞肺癌是目前已知的具有EGFR突變特征的癌癥之一，許多合成的化合物具有抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉類化合物研究較深，其中阿法替尼于2013年被在美國批準上市治療非小細胞肺癌。

通過對阿法替尼的臨床前、以及臨床的數據、專利情況等的分析對比，確立以其為先導化合物，然后根據已報道化合物及生物活性測試數據，利用計算機輔助手段，有目的的對阿法替尼的結構進行設計、合成與篩選，以其找到結構新穎、高特異、活性更好的新型抗腫瘤化合物。

發明內容

發明目的：

本發明的目的是提供一種喹唑啉衍生物和其藥學上可接受的鹽，尤其是其與無機或有機的酸的生理上可接受的鹽類，并提供含有該藥理學上有效衍生物的藥物制劑及其應用。

技術方案：

通式(Ⅰ)所示的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽：

其中，R1表示：氫、C1-C3烷基或鹵素；R2表示：六元環烷基或烷烴取代的六元雜環氨基；R3表示：C1-C5烷基、C5二烯酮羰基。

R1選自單取代的氟、甲基、二取代的甲基或二取代的甲基和氟；R2選自環己基或乙基嗎啉；R3選自異丙基或2-1,4-戊二烯-3-酮基。

喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽與無機酸形成藥用鹽，適用的酸為：鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、酒石酸、水楊酸、甲磺酸、琥珀酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸或馬來酸。

所述喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽作為制備治療以異常EGFR家族疾病的藥物中的應用。

所述喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，以及含有該任一化合物或鹽類作為活性成分的藥物組合物作為制備抗腫瘤藥物的應用。

其用于制備皮下給藥或口服的藥物制劑。

對人肺腺癌細胞A549、人肺癌耐藥細胞H1975具有細胞增殖抑制作用。

優點及效果：

本發明的喹唑啉衍生物還具有但不限于以下有益效果：