[發(fā)明專(zhuān)利]色氨酸7號(hào)位馬來(lái)酰亞胺環(huán)化衍生物及其制備方法與應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210251829.3
• 申請(qǐng)日: 2022-03-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114656519A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-06-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姜吉瞳;朱勍;嚴(yán)佳輝;王鵬
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07K5/02
• 分類(lèi)號(hào): C07K5/02;C07K5/083;C07K7/02;C07K7/06;C07K1/02;C07D487/18;A61K38/07;A61K38/06;A61K38/08;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專(zhuān)利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟

本發(fā)明化合物是由銠催化，位點(diǎn)選擇C7進(jìn)行馬來(lái)酰亞胺修飾的，可以在溫和和不聚合下獲得。相對(duì)于一直文獻(xiàn)報(bào)道的三氟甲烷磺酸銅(Ⅱ)催化反應(yīng)，該反應(yīng)能有效地用C7對(duì)肽進(jìn)行修飾、連接和藥物修飾。操作過(guò)程簡(jiǎn)單，無(wú)導(dǎo)向基團(tuán)，位點(diǎn)選擇性高，反應(yīng)高效，只需一步便可制得，該類(lèi)化合物具有較好抗腫瘤應(yīng)用前景，為研發(fā)抗腫瘤藥物提供了新的方案。

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種色氨酸7號(hào)位點(diǎn)馬來(lái)酰亞胺化成環(huán)衍生物，及其制備方法和應(yīng)用。

(二)背景技術(shù)

多肽是重要的生物活性分子，在藥物化學(xué)、生物技術(shù)和化學(xué)生物學(xué)等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。環(huán)肽因其優(yōu)異的細(xì)胞穿透性、穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性和類(lèi)藥物性質(zhì)而在制藥行業(yè)引起了廣泛的關(guān)注?，F(xiàn)有的簡(jiǎn)單和有效的創(chuàng)建這種肽的方法是相當(dāng)有限的。過(guò)渡金屬催化的復(fù)雜分子后期功能化(LSF)具有良好的位點(diǎn)特異性和官能團(tuán)高耐受性，為高效的C-H功能化/大環(huán)化提供了一種簡(jiǎn)單的方法。近年來(lái)，一些基于Trp(色氨酸)殘基的后期修飾的方法已被成功開(kāi)發(fā)出來(lái)。而傳統(tǒng)對(duì)于Trp殘基的后期修飾的方法：通常需要先在Trp的吲哚雜環(huán)的1號(hào)上引入保護(hù)基團(tuán)或?qū)蚧鶊F(tuán)，完成其他位點(diǎn)的修飾后，最后脫保護(hù)或?qū)蚧鶊F(tuán)，實(shí)現(xiàn)修飾。已知文獻(xiàn)中采用的三氟甲烷磺酸銅(Ⅱ)催化的方法反應(yīng)收率只有30％，反應(yīng)溫度為140℃，反應(yīng)時(shí)間為48h。這種方法方法步驟繁多，反應(yīng)收率低，反應(yīng)條件劇烈，這些存在的問(wèn)題大大的降低了對(duì)于含Trp的多肽的后期修飾研究的進(jìn)展。目前有很多修飾方法，但在7號(hào)位點(diǎn)的C_C鍵修飾還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道，因此，現(xiàn)有技術(shù)是無(wú)法實(shí)現(xiàn)C-7位的環(huán)化反應(yīng)。在此，我們首次報(bào)道了一種對(duì)于C7位點(diǎn)高選擇性和直接的晚期肽馬來(lái)酰亞胺修飾/環(huán)化技術(shù)。所開(kāi)發(fā)的反應(yīng)可以有效地，具有高度選擇性的進(jìn)行多肽的修飾、連接和環(huán)化。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種色氨酸7號(hào)位點(diǎn)馬來(lái)酰亞胺化成環(huán)衍生物，及其制備方法和應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

本發(fā)明提供一種式I或式III所示的色氨酸7號(hào)位馬來(lái)酰亞胺環(huán)化衍生物，

式I中，m₁＝1～20，n₁＝0～6，當(dāng)n₁不為0時(shí)，AA₁～AA_n1為任意氨基酸殘基；式III中，n₂＝0～6，當(dāng)n₂不為0時(shí)，aa₁～aa_n2為任意氨基酸殘基。n₁或n₂為0時(shí)，氨基直接與羰基連接。

優(yōu)選的，式I所示的色氨酸7號(hào)位馬來(lái)酰亞胺環(huán)化衍生物為下列之一：

優(yōu)選的，式III所示的色氨酸7號(hào)位馬來(lái)酰亞胺環(huán)化衍生物為下列之一：

本發(fā)明還提供一種式I或式III所示的色氨酸7號(hào)位馬來(lái)酰亞胺環(huán)化衍生物的制備方法：

具體來(lái)說(shuō)，所述方法為：以式II或式VI所示馬來(lái)酰亞胺修飾的含色氨酸多肽為底物，在催化劑、添加劑、氧化劑存在下，于溶劑中、在60-120℃(優(yōu)選80℃)下攪拌反應(yīng)6-48小時(shí)(優(yōu)選24小時(shí))，所得反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到式I或式III所示的色氨酸7號(hào)位馬來(lái)酰亞胺環(huán)化衍生物；

式I中，m₁＝1～20，n₁＝0～6，當(dāng)n₁不為0時(shí)，AA₁～AA_n1為任意氨基酸殘基；式III中，n₂＝0～6，當(dāng)n₂不為0時(shí)，aa₁～aa_n2為任意氨基酸殘基；